在肝癌、乳腺癌、胰腺癌等常见实体肿瘤的病程中，肿瘤组织常会出现纤维化加剧、硬度显著升高的变化。临床数据早已证实：肿瘤越“坚硬”，患者治疗后复发的风险越高、康复效果越差。但“硬肿瘤为啥更难治？”，这背后的关键机制长期以来都是医学界的未解之谜。

厦门大学生命科学学院团队联合陆军军医大学团队，揭示了免疫细胞为何一进入“硬板床”般坚硬的实体肿瘤，就会丧失战斗力、彻底“躺平”的核心机制，为癌症治疗开辟全新思路。这项重要成果也在《细胞》杂志上发表，引发广泛关注。

肿瘤变硬，“免疫特种兵”为何躺平

实体肿瘤可不是能让免疫细胞正常发挥作用的“软床”。厦大研究人员在肝癌患者的样本中发现，肿瘤组织高度变硬的区域，大量负责杀伤癌细胞的CD8+T免疫细胞（以下简称“T细胞”）已然“躺平”。

“T细胞‘躺平’,我们称之为‘T细胞耗竭状态’。”团队负责人陈兰芬解释道。在肿瘤高硬度微环境的持续刺激下，T细胞甚至进入了“终末耗竭状态”，这些原本战斗力极强的“免疫特种兵”，从“能打仗、敢打仗”慢慢变成“不想打、不能打”的状态，不仅“杀”不了癌细胞，对常规的免疫检查点治疗也反应不佳，“抗癌战斗力”彻底丧失且难以逆转。

这些“免疫特种兵”为何会放弃“战斗”？

研究团队找到了清晰的“捣乱路径”：肿瘤变硬后产生的机械压力，会像按动开关一样，激活T细胞表面的“机械力传感器”——Piezo1受体。被激活的“机械力传感器”随即“唤醒”大量“捣乱分子”——Osr2转录因子，而Osr2进一步招募“帮凶”HDAC3蛋白，抑制T细胞“杀敌武器”的合成。最终，“免疫特种兵”失去战斗力，变成“躺平兵”，再也无法对抗癌细胞。

值得注意的是，“捣乱分子”Osr2很“挑剔”，它不影响早期T细胞的发育，而只有在肿瘤高硬度微环境和肿瘤抗原的持续刺激下，才会在T细胞中表达活化，发挥抑制作用，促进T细胞终末耗竭。“这是我们研究中最关键的发现，也为后续实体肿瘤疗法的研发提供了全新思路。”陈兰芬说。

挖口深井，啃下科研“硬骨头”

为了验证“肿瘤硬度导致T细胞躺平”的猜想，研究团队耗时半年攻坚，设计出一款体外细胞培养模型——硬度可调节的“细胞小床”。他们用不同软硬度的基质胶模拟肿瘤微环境，把T细胞分别安置在“硬板床”和“软床”上，直观追踪硬度对T细胞功能的影响。“这个模型的成功构建，为我们解开分子机制打下了最核心的基础。”团队成员侯永强介绍。

但研究中最难的，是验证Osr2转录因子的功能。一开始，团队尝试用转基因小鼠做实验，让小鼠体内细胞里的Osr2“持续过量工作”，想看看它对T细胞的影响。没想到，Osr2的抑制作用太过强大，如果没有严格控制Osr2的表达时间和表达量，会影响大量其他基因，最终“雪崩”一样导致小鼠细胞功能紊乱、无法获得正常的T细胞并研究其调控功能，实验被迫终止。

从最初猜想到最终突破，团队花了至少5年的时间。“做研究就像挖井，挖一两米很容易，继续往下挖就难了，但如果挖100口浅井，不如集中精力挖一口深井。”陈兰芬回忆，研究过程中常遇到瓶颈，团队成员偶尔也会想放弃，但大家始终聚焦攻克“硬肿瘤难治”这个临床痛点，深耕自己的领域，大胆地向前走。

陈兰芬（左一）和团队成员

而能啃下这块“硬骨头”，跨学科的有组织科研功不可没。厦大团队联合陆军军医大学、清华大学、浙江大学等多个团队，集结了T细胞肿瘤免疫研究专家、生物力学建模能手、生物信息分析专家、分子检测技术人员等多领域人才，分工明确、优势互补，一步步攻克技术难关。

改造CAR-T疗法，癌症治疗未来可期

近年来，CAR-T细胞免疫疗法（以下简称“CAR-T疗法”）在白血病等血液肿瘤治疗中，疗效显著。但一旦遇到质地坚硬的实体肿瘤，就容易“失灵”，疗效大打折扣。

CAR-T疗法的核心是通过基因编辑改造患者自身的T细胞，让它能精准杀伤癌细胞。但面对实体肿瘤，改造后的T细胞很难进入内部，就算进去了，也会快速进入耗竭状态，变成“躺平兵”。

而厦大团队的这项研究，正好为解决这个问题提供了新思路。基于对“肿瘤硬度—T细胞耗竭”机制的理解，团队做了针对性改造：在原有CAR-T疗法的基础上，把T细胞中的Osr2基因“敲除”。结果发现，这样能有效缓解T细胞的耗竭，提高细胞存活率，显著抑制实体肿瘤的生长。

更重要的是，敲除Osr2不会影响T细胞早期发育及正常功能，也不会干扰人体的整体免疫稳态。目前，该项改造后的疗法已完成动物实验，正在向临床前实验推进。

“现有的CAR-T疗法不仅适用范围窄，价格也很昂贵。”陈兰芬表示，团队希望未来能进一步迭代这项技术，依托全国高校区域技术转移转化中心的研究平台推动技术落地，降低治疗成本，为肝癌、胰腺癌等难治性实体肿瘤患者带去新的治疗希望。

团队名片

厦门大学生命科学学院肿瘤免疫与器官大小调控创新团队，在周大旺教授与陈兰芬教授的带领下，依托厦门大学生物医学仪器共享平台、国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心、分子诊断教育部工程研究中心等多个国家级与省部级科研平台，长期致力于Hippo信号通路在调控免疫稳态、器官尺寸、肿瘤发生及细胞命运决定中的核心机制研究，取得了一系列国际瞩目的原创性成果。团队在基础研究领域持续取得重大突破，多项研究成果发表于 Cell、Nature Immunology、Cancer Cell等国际顶级学术期刊。其研究不仅具有理论创新性，更致力于解决临床难题。例如，团队揭示了实体瘤组织纤维化导致的力学微环境如何通过 Piezo1-Osr2 信号轴加剧CD8 +T细胞功能耗竭，为改善实体瘤中的免疫治疗效果提供了新靶点；同时，团队还发现了肝癌起始阶段存在异常的糖原积累现象，并创新性地提出糖原可通过“液-液相分离”的物理机制抑制Hippo通路活性，从而驱动肿瘤发生，这一发现对肝癌的早期诊断和干预具有重要意义。在成果转化方面，团队基于对Hippo通路关键激酶MST1/2的深入理解，已成功开发出首款靶向MST1/2的抑制剂，并积极推进其转化应用。未来，团队将进一步以临床需求为导向，加速前沿基础研究成果向创新药物和诊疗策略的转化，为促进我国生物医药产业的发展贡献力量。

文：张夏

图片由受访者提供

排版：钟勋

责编： 张火火、曾浣浣

厦门大学党委宣传部出品

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