目前，对于携带EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，在接受多线治疗后，可用的治疗方案十分有限。伏美替尼（Furmonertinib）是一种新研发的第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），已显示出作为后续治疗方案的潜力。为探究伏美替尼的疗效与安全性，本回顾性研究分析了2021年12月至2024年4月期间，在中国医学科学院肿瘤医院（中国北京）接受多线治疗失败后使用伏美替尼的EGFR突变型晚期肺腺癌（LUAD）患者。研究对患者的人口统计学特征、治疗疗效及安全性结局数据进行评估，直至患者出现疾病进展。

本研究共回顾性纳入25例晚期肺腺癌患者进行分析。其中，15例（60.0%）患者携带EGFR 19号外显子缺失突变（19del），10例（40.0%）患者携带EGFR 21号外显子L858R突变。14例患者（56.0%）在治疗前接受了基因检测。在使用伏美替尼治疗前，分别有17例、5例和19例患者曾接受过第一代、第二代和第三代EGFR-TKI治疗。患者在使用伏美替尼前的中位治疗线数为3线。

研究结果显示，患者的中位无进展生存期（PFS）为5.73个月（95%CI 4.30个月-未达到）；客观缓解率（ORR）为16.0%（n=4）；疾病控制率（DCR）为88.0%（n=22）。共有18例（72.0%）患者发生至少1次不良事件（AE）。其中，1-2级AE发生率为80.0%（n=20），3-4级AE发生率为20.0%（n=5）。未发生因AE导致治疗中断、剂量降低或死亡的情况。

综上，即使是已对第三代EGFR-TKI靶向药物产生耐药的患者，在多线治疗失败后，伏美替尼仍是EGFR突变型晚期肺腺癌患者的一个可行治疗选择。然而，仍需开展进一步的大规模临床研究以验证上述研究结果。

研究背景

在过去二十年中，NSCLC诊疗领域取得了多项显著进展，包括致癌驱动亚型的明确以及靶向治疗药物的研发。在这些亚型中，EGFR是最常见的驱动基因突变，在亚洲人群的LUAD患者中，该突变的发生率约为51.4%。其中，最主要的EGFR突变类型为19del和L858R突变，这两种突变占所有EGFR突变病例的比例不低于90%。此外，EGFR-TKI的应用显著改善了患者的临床结局，在未经治疗的EGFR突变型晚期NSCLC患者中，总生存期（OS）已延长至38.6个月。对于携带EGFR突变的LUAD患者，标准的一线治疗方案仍是EGFR-TKI。然而，EGFR-TKI耐药的出现不可避免，这对所有代次的EGFR-TKI均构成了重大治疗挑战。现有指南推荐的后续治疗方案有限，如化疗和抗血管生成药物，且这些方案的临床疗效相对有限。

伏美替尼是一种新研发的不可逆性第三代EGFR-TKI，其分子结构以三氟乙氧基吡啶为基础，旨在提高靶点特异性和治疗疗效。现有研究及病例报告表明，伏美替尼对既往接受过其他EGFR-TKI治疗的患者或携带罕见EGFR突变的患者均具有良好疗效。基于这些研究结果，临床医生正越来越多地将伏美替尼视为后线治疗中的潜在治疗选择。此外，越来越多的EGFR突变型LUAD患者（尤其是那些已接受过多线治疗的患者）正将伏美替尼作为一种新的治疗策略。

因此，本研究旨在回顾性分析EGFR突变型晚期NSCLC患者使用伏美替尼的真实世界数据，以评估该药物在多线治疗后的疗效、安全性特征及治疗反应的潜在预测因素。

研究结果

基线特征：

本研究为回顾性研究，共纳入25例经多线治疗失败后接受伏美替尼治疗的EGFR突变型晚期LUAD患者。这些患者于2021年12月至2024年4月期间在中国医学科学院肿瘤医院接受治疗。患者中位年龄为62.92±12.56岁，其中60.0%为女性。此外，28.0%的患者有手术史，96.0%的患者被诊断为IV期疾病。所有患者的病理亚型均为腺癌。最常见的转移部位包括肺（52.0%）、胸膜（44.0%）、脑（40.0%）和骨（40.0%）。进一步的临床评估显示，在主要的EGFR突变类型中，15例（60.0%）患者携带19del，10例（40.0%）患者携带L858R突变。此外，14例患者（56.0%）在接受伏美替尼治疗前接受了基因检测，结果显示存在多种共突变，如FGFR3/RB1、KRAS、MET、MET/18E709K、T790M和TP53。

在开始接受伏美替尼单药治疗或联合其他治疗前，患者既往接受治疗的中位线数为3线（四分位数间距：2-4线）。值得注意的是，1例患者在接受伏美替尼治疗前，已接受过多达7线的全身治疗。伏美替尼单药治疗是最常见的治疗方案（76.0%）。在接受联合治疗的患者中，3例（12.0%）接受了脑部放疗，2例（8.0%）接受了化疗（含培美曲塞和卡铂），1例（4.0%）接受了靶向治疗联合化疗。剂量方面，6例患者接受双倍剂量（160mg）伏美替尼治疗，19例患者接受常规剂量（80mg）治疗。研究人群的基线人口统计学特征见表 I。

表 I

接受伏美替尼治疗患者既往EGFR-TKI治疗情况汇总见表I和图1。记录显示，23例患者（92.0%）既往接受过EGFR-TKI治疗。具体而言，17例患者既往接受过第一代EGFR-TKI治疗，5例接受过第二代EGFR-TKI治疗，19例接受过第三代EGFR-TKI治疗。在各代EGFR-TKI中，最常用的药物分别为吉非替尼（n=10；40.0%）、阿法替尼（n=3；12.0%）和奥希替尼（n=17；68.0%）。值得注意的是，记录显示在接受伏美替尼治疗前，相当一部分患者（n=12）既接受过第一代EGFR-TKI治疗，也接受过第三代EGFR-TKI治疗。其中，3例患者仅接受过第一代EGFR-TKI治疗，1例仅接受过第二代EGFR-TKI治疗，3例仅接受过第三代EGFR-TKI治疗。此外，2例患者接受了从第一代到第三代EGFR-TKI的序贯治疗。另有2例患者无既往EGFR-TKI治疗史。

图1

生存分析：

以2024年7月为数据截止时间，25例患者中16例（64.0%）出现疾病进展或死亡，9例（36.0%）仍无疾病进展。25例EGFR突变型晚期NSCLC患者的mPFS为5.73个月[95%CI：4.30-未达到]（图2A）。此外，在本研究纳入的25例患者中，最佳疗效为部分缓解（PR）的患者有4例（16.0%），疾病稳定（SD）的患者有18例（72.0%），疾病进展的患者有3例（12.0%），无患者达到完全缓解。客观缓解率为16.0%（n=4），疾病控制率为88.0%（n=22）。值得注意的是，1例患者先接受了4个周期的伏美替尼联合化疗，随后以伏美替尼单药治疗作为维持治疗，实现了约30.3个月的持续SD。此外，在19例既往对第三代EGFR-TKI产生耐药的患者亚组中，mPFS同样为5.73个月（95%CI：4.30-NR）（图2B）。该亚组中，17例患者既往接受过奥希替尼治疗，其亚组mPFS仍为5.73个月（95%CI：4.20-NR）（图2C）。在OS分析中，仅9例患者达到死亡终点，截止数据收集时4例患者失访，因此生存率为57.1%。但目前OS数据尚未成熟，暂无法进行有效分析。

图2

亚组分析：

本研究旨在评估特定临床特征是否会影响伏美替尼作为后续治疗的疗效。为此，基于临床特征、初始诊断时的EGFR突变状态及既往治疗药物进行了亚组分析。结果显示，治疗线数可能是重要的负预后因素[HR=1.54；P=0.029]。然而，由于样本量相对较小，该结果的可靠性受到限制。除此之外，亚组分析未显示出其他显著差异（图3）。

图3

为验证上述结果，研究者进行了敏感性分析（排除接受联合治疗的患者）。同时对多重检验采用邦费罗尼校正。但经多重比较校正后，治疗线数与生存结局之间的关联不再具有统计学意义。

此外，为评估影响伏美替尼疗效的潜在预后因素，研究者结合远处器官转移情况及其他临床因素进行了亚组分析。根据已发表文献及临床经验，将患者分为以下4个亚组：

1. 基于转移部位：根据转移灶是否局限于胸部，将患者分为两组。结果显示，转移灶局限于胸部的患者，其mPFS显著长于胸部外转移的患者（4.9个月vs. 13.0个月；HR=0.43；95%CI：0.16-1.15；P=0.102）（图4A）；

2. 基于开始伏美替尼治疗前的疾病进展模式：将患者分为脑转移（BM）组和其他转移（OM）组。结果显示，OM组患者的mPFS显著长于BM组患者（5.3个月vs. 7.2个月；HR=1.26；95%CI：0.43-3.69；P=0.687）（图4B）；

3. 基于EGFR突变亚型：携带EGFR L858R突变的患者，其mPFS显著长于携带EGFR 19del的患者（4.9个月vs. 7.3个月；HR=0.78；95%CI：0.29-2.10；P=0.628）（图4C）；

4. 基于伏美替尼剂量：接受80mg剂量伏美替尼治疗的患者，其mPFS显著长于接受160mg剂量的患者（7.3个月vs. 5.7个月；HR=1.02；95%CI：0.33-3.19；P=0.968）（图4D）。然而，上述各亚组的生存情况均未显示出统计学差异。

图4

安全性：

在治疗过程中，共18例患者（72.0%）至少发生1次AE。其中，4例患者接受联合治疗，14例患者接受伏美替尼单药治疗。研究共报告25例AE（涉及16个不同类别），其中1-2级AE发生率为80.0%（n=20），3-4级AE发生率为20.0%（n=5）。单药治疗组AE发生率为72.0%（n=18），联合治疗组为28.0%（n=7）。疑似药物相关AE发生率为48%（n=12）。大多数AE（17/25；68.0%）通过支持治疗得到控制，所有3-4级AE均得到相应治疗。值得注意的是，未发生因AE导致剂量降低或治疗中断的情况，这可能与常规采取支持治疗措施有关。AE分布情况见表II。

表II

讨 论

本回顾性研究总结了伏美替尼用于多线治疗失败后EGFR突变型晚期LUAD患者的疗效与安全性特征。对于大多数携带EGFR敏感突变的患者而言，在多线治疗失败后，如何获得有效的后续治疗方案是其不可避免面临的挑战。值得注意的是，本研究中大多数患者是在疾病多次进展后，将伏美替尼作为后续治疗方案开始用药的。伏美替尼是中国自主研发的第三代EGFR-TKI，其设计目标为同时靶向EGFR敏感突变与T790M耐药突变。此外，伏美替尼在伴有中枢神经系统转移的患者中已显示出良好的疗效与可接受的安全性，目前已获批用于携带EGFR敏感突变的LUAD患者的一线治疗。临床数据显示，伏美替尼可将患者的PFS延长至20.8个月，优于其他EGFR-TKI所观察到的PFS水平。另有一项真实世界回顾性研究报道，EGFR突变型NSCLC患者接受伏美替尼作为初始治疗时，mPFS达19.5个月。

伏美替尼作为挽救治疗方案时也展现出生存获益。一项纳入39例对第三代EGFR-TKI耐药的晚期NSCLC患者的回顾性研究指出，160mg剂量的伏美替尼是可行的治疗选择，其mPFS为4.70个月，OS为7.73个月。在本研究中，EGFR突变型晚期LUAD患者的mPFS为5.73个月，其中1例患者实现了约30.3个月的持续SD。值得注意的是，在19例既往接受过第三代EGFR-TKI治疗的患者中，mPFS仍保持在5.73个月。尽管本研究中患者既往接受过多次全身治疗，但截至数据截止日期，仅9例患者达到死亡终点，4例患者失访，导致OS数据尚未成熟，无法进行有效分析。未来需开展随访时间更长的研究，以验证这些初步观察结果，并解决潜在的失访偏倚问题。

对于携带EGFR敏感突变的LUAD患者，在多线治疗失败后，可用的治疗方案十分有限。临床实践中，患者通常接受以铂类为基础的双药化疗（单药化疗或联合抗血管生成治疗），观察到的mPFS约为5个月。免疫检查点抑制剂的发展为NSCLC的治疗带来了范式转变，但既往研究表明，携带EGFR突变的患者接受免疫治疗的临床结局并不理想，mPFS仅为1.3-2.1个月；不过，接受免疫治疗联合其他治疗方案的患者，其结局有所改善，联合治疗的mPFS为3.6-7.6个月。此外，对于EGFR-TKI治疗失败后的EGFR敏感突变型NSCLC患者，接受舒沃替尼治疗的mPFS为5.9个月。一项评估“免疫治疗联合化疗+抗血管生成治疗”疗效的Meta分析显示，该方案能为EGFR突变型NSCLC患者（尤其是既往接受过EGFR-TKI治疗的患者）带来显著更优的PFS生存获益。然而，这些联合治疗方案的毒性风险也更高，从而加重了患者的治疗负担。相比之下，本研究中伏美替尼治疗展现出更优的疗效与安全性特征，且治疗负担适宜，mPFS达5.73个月。同时，Ding等指出，伏美替尼有望成为治疗绝大多数EGFR激活突变型NSCLC的有效方案。但据研究者所知，目前尚无临床研究针对EGFR-TKI治疗进展后的EGFR突变型晚期NSCLC患者，开展伏美替尼与化疗或免疫治疗的对比分析。

由于伏美替尼具有血脑屏障穿透能力，其在BM患者中展现出良好的临床活性。值得注意的是，既往一项研究报道，伏美替尼在脑组织中的浓度高于血浆浓度。FURLONG研究显示，伏美替尼组的CNS PFS为20.8个月，而吉非替尼组为9.8个月（HR=0.40；P=0.001）。另一项研究指出，高剂量伏美替尼联合脑室内化疗作为EGFR ex20ins相关软脑膜转移（LM）患者的挽救治疗方案，具有良好的临床获益与温和的安全性。此外，Hu等对两项II期研究进行汇总分析后发现，EGFR T790M突变型NSCLC患者每日口服≥80mg剂量的伏美替尼时，该药物展现出良好的中枢神经系统疗效。这些研究结果表明，伏美替尼在治疗中枢神经系统转移方面具有良好潜力。但本研究尚未验证其在脑转移人群中的临床优势。

肺部局灶性肿瘤患者可能是伏美替尼治疗的潜在获益人群，这可能与伏美替尼的药理特性相关。在一项对大鼠单次口服[14C]-标记伏美替尼的研究中，肺组织的放射性水平最高，总放射性浓度约为血浆的100倍。本研究中，转移灶局限于胸部的患者mPFS更长；此外，研究结果显示，携带EGFR L858R突变的患者mPFS更长，这对该亚组患者而言是有利结局。值得注意的是，既往研究表明，与携带19del的患者相比，携带EGFR L858R突变的患者通常具有更短的PFS。另外，本研究的亚组分析提示，既往治疗线数较多可能是负性预后因素，但亚组分析的样本量过小，限制了该结果的可靠性。因此，需开展大规模研究以验证这些趋势性结果。

与其他EGFR-TKI相比，伏美替尼具有更优的临床安全性特征和更广泛的剂量范围。根据既往报道的数据，178例NSCLC患者接受80mg伏美替尼每日一次作为一线治疗时，11%的患者发生≥3级治疗相关AE。关于高剂量伏美替尼（剂量≥160mg）的毒性，现有研究表明其耐受性良好。Xu等纳入28例伴有BM/LM的晚期NSCLC患者，给予160mg伏美替尼单药治疗或联合抗血管生成药物治疗，结果显示，14.3%（n=4）发生≥3级AE的患者，其不良事件均得到控制，未出现剂量降低或治疗暂停。另一项纳入48例伴有LM的EGFR突变型NSCLC患者的前瞻性真实世界研究中，患者接受高剂量伏美替尼（240mg每日一次）单药治疗或联合其他治疗，结果显示，22例（45.8%）患者发生可能与伏美替尼相关的AE，3例（6.3%）患者发生3级AE并因此将剂量降至160mg每日一次。综上，双倍剂量伏美替尼（160mg）的耐受性良好，且这一结论可延伸至每日240mg的剂量——该剂量对NSCLC患者而言既安全又可耐受。上述研究表明，与常规剂量相比，更高剂量的伏美替尼可能具有更优的疗效，同时安全性仍良好。本研究中，76%的患者接受常规剂量伏美替尼治疗，未观察到因AE导致剂量降低或治疗中断的情况，这可能与常规采取支持治疗措施有关。此外，本研究评估了剂量-反应关系，发现接受80mg伏美替尼治疗的患者mPFS更长，但该观察结果无统计学意义。

对基因检测相关结果的解读需谨慎。首先，接受重复基因检测的患者比例相对较低，这可能与检测成本高、活检标本获取困难等限制因素有关。具体而言，仅14例患者（56.0%）在接受伏美替尼治疗前进行了基因检测，这可能引入选择偏倚。未接受检测的患者可能携带未被发现的驱动突变，且极有可能存在耐药突变（如MET扩增、EGFR C797S突变、TP53突变）。这些因素可能干扰基因谱与治疗结局之间的关联分析，导致本研究中伏美替尼的疗效被低估。其次，基因检测的标本多为外周血标本而非组织标本，而外周血标本本身具有较高的假阴性率。这些问题是癌症患者后续治疗中常见的临床障碍。随着治疗时间的延长，基因突变的比例也会增加，这可能导致可靶向突变被低估，且对真正的治疗应答者造成误分类。最终，当患者进入疾病终末期时，可能仅选择必要的基因检测而非全面基因组分析。因此，未来研究应要求采用基于组织的NGS技术，以减少共突变相关的潜在混杂因素影响，并提高对更多潜在治疗靶点的检测效率，从而为临床决策提供指导。

目前，针对LUAD中特定基因突变、聚焦伏美替尼的研究可分为两类。第一类是伏美替尼在EGFR ex20ins患者中的应用探索，该药物在这类患者中展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性。多项回顾性研究表明，伏美替尼在EGFR ex20ins型晚期NSCLC患者中具有良好的抗肿瘤活性与中枢神经系统活性。目前，一项比较伏美替尼与化疗用于EGFR ex20ins型晚期NSCLC一线治疗的III期试验（FURMO-004）正在进行中。第二类是伏美替尼在携带罕见EGFR突变患者中的临床疗效，例如L861Q/G719X突变、18号外显子（G719X）与20号外显子（S768I）突变、EGFR激酶结构域重复突变（EGFR-KDD）、20号外显子R776S突变、C797S突变、21号外显子L858R复合EGFR突变以及HER2 T8962A与L869R突变。这些研究提示，伏美替尼可能对EGFR耐药突变具有抑制作用，但相关临床证据主要来源于病例报告。

本研究存在一定局限性。首先，研究纳入的样本量相对较小，影响了研究结果的普适性。由于样本量的固有局限性，亚组分析结果仅可作为探索性依据，而非确定性结论。未来应开展多中心、前瞻性研究，扩大样本量以获取更高级别证据，从而明确哪些患者人群能从伏美替尼治疗中获得临床获益。其次，OS数据尚未成熟（仅发生9例死亡事件），这限制了生存分析的可靠性，也无法就长期结局得出明确结论。较低的事件发生率显著降低了检测临床意义上生存差异的统计效能；此外，4例患者失访也引入了潜在的失访偏倚。这些局限性凸显了未来开展更长随访时间研究的必要性，以验证本研究的初步发现。最后，并非所有纳入患者在接受伏美替尼治疗前均进行了基因检测，且大多数患者仅存在单一基因突变，EGFR突变状态存在差异，因此难以建立现有基因数据与治疗结局之间的关联。这一现象也反映出当前基因检测的可及性仍不足以满足临床医生的需求。为明确可作用靶点并解决潜在共突变混杂因素的影响，未来研究应纳入基于组织的NGS检测，以实现更全面的分子谱分析。

综上，即使是已对第三代EGFR-TKI靶向药物产生耐药的患者，在多线治疗失败后，伏美替尼仍是EGFR突变型晚期LUAD患者的可行治疗选择。伏美替尼的临床应用正不断从一线治疗向后续治疗拓展。未来需开展大样本量临床研究，以提高本研究结果的可靠性与普适性。

参考文献：

Zheng Y, Lu X, Dong H, Li J, Shen Y, Liu Z and Cui H: Efficacy and safety of furmonertinib in patients with EGFR-mutant advanced lung adenocarcinoma after failure of multiple lines of therapy: A single-center retrospective study. Oncol Lett 30: 328, 2025.