在癌症治疗的战场上，化疗如同一场猛烈的战役，旨在消灭那些肆虐的癌细胞。然而，这场战争并非总是如愿以偿。很多时候，即便化疗看似取得了初步胜利，肿瘤却能在数月后卷土重来。这背后，隐藏着一个惊人的秘密：癌细胞并非孤军奋战，它们有着一群意想不到的盟友——附近的正常细胞。

化疗的困境：癌细胞的“避风港”

对于癌症患者和医生来说，化疗后肿瘤的复发是一个令人痛心疾首的现象。

一轮痛苦的化疗后，肿瘤似乎被彻底根除，但不久后却又悄然出现。这些幸存的癌细胞仿佛拥有某种神奇的力量，能够在化疗的狂风暴雨中幸免于难。

科学家们逐渐意识到，这并非癌细胞单打独斗的结果，而是它们与周围环境——即肿瘤微环境——共同作用的产物。

肿瘤微环境，实际上是指肿瘤细胞所处的局部环境。它包括肿瘤细胞周围的血管、结缔组织、免疫细胞以及各种化学信号分子。这些元素共同构成了一个复杂的生态系统，而癌细胞正是利用这个系统中的各种机制来抵御化疗的攻击。

血管异常：癌细胞的“生命线”

在肿瘤微环境中，血管至关重要。

它们不仅是肿瘤细胞获取食物和氧气的通道，也是化疗药物进入肿瘤的必经之路。但这些血管却常常呈现出高度异常的状态。

与正常血管相比：肿瘤内部的血管往往分布不均、形状畸形且缠绕在一起。因此，肿瘤的某些部分最终会远离任何血管，因而很少暴露于化疗。

这些区域因为没有血管输送氧气，很快变得缺氧，这种缺氧会抑制免疫系统，也会成为肿瘤细胞转移或分散到新部位的信号。

更令人惊讶的是，一般来说，中等剂量的阿瓦斯汀（Avastin）或其他血管生成抑制剂并不会直接抑制肿瘤周围血管的形成，反而能使这些血管看起来更加正常，从而使其能够更有效、更均匀地输送化疗药物。

而事实上，当给胶质母细胞瘤（一种脑癌）患者使用血管生成抑制剂时，科学家发现，那些肿瘤血流量增加的患者比血流量减少的患者存活时间更长。

换言之，正如Jain及其同事在2019年的《生理学年鉴》中所描述的，血管生成抑制剂的作用机制与科学家最初的设想截然相反。

物理与化学：癌细胞的双重“保护壳”

除了血管异常外，肿瘤微环境还会通过物理屏障和化学信号来保护癌细胞。

以胰腺癌为例，这种癌症会吸引大量的结缔组织细胞进入其附近，形成瘢痕组织。这些细胞挤入肿瘤微环境后，会增加那里的压力，导致血管崩溃，进一步损害化疗药物的输送。

科学家们正在试验减少压力从而改善化疗药物输送的方法，以期打破这一物理屏障。

然而，肿瘤微环境对癌细胞的保护并不仅限于物理层面。当化疗药物毒害癌症时，邻近的正常细胞会对这种破坏做出反应，就像它是一处伤口一样，引发炎症并释放化学信号。

这些信号对于伤口愈合是有帮助的，但对于癌症患者来说却是灾难性的。因为它们会被癌细胞解读为生存信号，使它们能够在化疗中存活下来。

科学家们通过一系列巧妙的实验，逐渐揭示了这些存活信号的面纱。他们发现，一些关键的基因和分子在这个过程中发挥了重要作用。

例如，白细胞介素-6这种分子通常参与炎症和伤口愈合，而整合素这类结构支持蛋白则能够发出信号，表明细胞应该存活。

癌细胞正是通过伪装成正常的邻居，窃取这些信号并利用它们来存活。

免疫系统的“叛变”：癌细胞的“帮凶”

在肿瘤微环境中，免疫系统的白细胞开始变得“复杂”了。

通常情况下，这些细胞具有防御功能，能够追踪并消灭入侵者和肿瘤细胞。

但化疗却可能会说服这些防御者叛变，开始支持癌症。

例如，在乳腺癌中，化疗药物紫杉醇造成的细胞损伤会吸引巨噬细胞到肿瘤处。

这些巨噬细胞会激活一类称为组织蛋白酶的蛋白质消化酶，作为促存活信号，降低化疗的致死性。

写在文末

面对肿瘤微环境的复杂性，科学家们正在探索定制化疗法的可能性。他们希望通过分析每个患者的遗传背景和肿瘤特征，制定出针对性的治疗方案。

然而，这并非易事。肿瘤微环境中的存活信号和保护机制千差万别，每种肿瘤类型可能需要不同的策略。甚至有可能疗法需要根据每个患者的具体情况进行实时调整。

所幸科学家们并未放弃希望。通过深入了解肿瘤如何躲避化疗，未来我们可能能够剥夺微环境提供的保护，使癌细胞对化疗更加敏感。

这样不仅可以提高治愈的可能性，还可以降低化疗的剂量和毒性，使疗法更易于耐受。