摘要：2025年，食管癌研究在免疫治疗、精准治疗及个体化策略方面取得系统性进展。新辅助治疗领域，多项研究显示化疗联合免疫治疗在生存获益方面显著优于传统放化疗，放疗技术理念向“免疫保护性精准放疗”演进。疗效评估体系从宏观病理分级演变为微小残留病灶动态监测，器官保留策略通过高级别循证医学证据证实了在特定人群中的可行性。晚期系统治疗方面，双特异性抗体、抗体偶联药物及“去化疗”联合方案丰富了治疗格局，生物标志物探索为精准筛选获益人群提供了关键工具。基础研究通过对肿瘤微环境、耐药机制的深度解析及新靶点发现，为未来治疗提供了深刻洞察与全新方向。

作者：河南省肿瘤医院（中国医学科学院肿瘤医院河南医院）肿瘤内科 陈小兵教授、吕慧芳主任医师

关键词：食管癌；免疫治疗；新辅助治疗；微小残留病灶；肿瘤微环境

注：本文篇幅过长，分为上下两篇发布，本文为下篇

不可切除食管癌患者治疗

EPOC1802研究是一项Ⅱ期临床研究，聚焦于因局部侵犯严重而无法手术的局部晚期食管鳞癌患者，探索了“根治性同步放化疗后序贯阿替利珠单抗巩固治疗”的全新模式。该研究纳入40名患者，旨在利用放疗的免疫激活效应，并通过免疫检查点抑制剂进行巩固强化。研究取得突破性结果：在可评估患者中，确认的完全缓解率达42.1%，中位无进展生存期（PFS）为3.2个月，中位总生存期（OS）达到31.0个月，并观察到免疫治疗典型的“拖尾效应”。这种“PFS短而OS长”的模式强烈提示免疫巩固治疗有效建立了长期免疫记忆。该研究为这部分既往预后极差、治疗选择有限的患者群体，建立了一种全新的、有潜力的治疗范式。

晚期食管癌患者系统治疗

1.一线治疗的强化、优化与“去化疗”探索

一项开放标签Ⅱ期临床试验首次评估了PD-1/CTLA-4双特异性抗体卡度尼利单抗联合化疗用于晚期食管鳞癌一线治疗。该研究纳入43例未经治疗的晚期食管鳞癌患者。在可评估患者中，确认的客观缓解率（ORR）高达81.4%，疾病控制率（DCR）达97.7%，中位PFS为7.10个月。该数据显著超过当前“PD-1单抗+化疗”标准方案的历史数据，并且不受PD-L1表达限制，提示双重免疫检查点阻断可能诱导了更强大的初始抗肿瘤反应，为一线治疗提供了一种极具前景的强化新策略。

另一项Ⅱ期临床研究探索了使用无需激素预处理的聚合物胶束紫杉醇联合顺铂及替雷利珠单抗的一线方案。该研究纳入27例晚期不可切除食管鳞癌患者，旨在消除传统紫杉醇制剂必需的激素预处理所带来的潜在免疫抑制。该方案ORR为62.96%，CR为7.4%，中位OS为10.2个月，1年总生存率达81.48%。其最突出的发现是卓越的安全性：治疗期间未报告任何≥3级治疗相关不良事件，证明了通过药剂学改良可在保持高效力的同时显著降低毒性。

ALTER-E-003这项Ⅱ期临床研究评估了安罗替尼联合贝莫苏拜单抗这一“去化疗”方案用于一线治疗。该研究纳入53例未经治疗的晚期食管鳞癌患者，其中46例患者可进行疗效评估。在这46例患者中，ORR为56.5%，中位PFS长达15.74个月。探索性分析发现了一个三基因突变特征（TP53+/FAT1+/NOTCH3-），携带此特征的患者其ORR、PFS和OS均显著更优。该研究成功验证了去化疗模式的临床可行性，并为其精准化应用提供了可能。

2.后线治疗的突破：抗体偶联药物（ADC）与新型双抗

一项首次人体Ⅰ/Ⅱ期临床研究评估了靶向Nectin-4的ADC药物Bulumtatug Fuvedotin在晚期实体瘤中的疗效。该研究纳入274例多线治疗失败的晚期实体瘤患者。在其中的食管鳞癌扩展队列中，ORR为14.0%，为化疗及免疫治疗进展后的患者提供了一个全新作用机制的治疗选择。

靶向EGFR/HER3的双特异性ADC药物BL-B01D1的早期临床数据引起了关注。其Ⅰb期剂量扩展研究旨在评估该药物在既往接受过治疗（包括免疫治疗）的转移性ESCC患者中的安全性、耐受性及初步疗效。这项多中心、单臂研究中，共纳入了82例患者，分别接受2.0 mg/kg或2.5 mg/kg（于每3周周期的第1天和第8天给药）的剂量。疗效分析显示出了明确的剂量依赖性。在接受推荐2期剂量（RP2D）2.5 mg/kg治疗的53例可评估患者中，确认的ORR达到39.6%，其中包括1例完全缓解；疾病控制率（DCR）为79.2%；中位PFS和中位OS分别为5.4个月和11.5个月。相比之下，2.0 mg/kg剂量组的疗效较为有限（ORR为15.0%）。值得注意的是，亚组分析提示疗效与EGFR/HER3的表达水平可能无关。BL-B01D1在2.5 mg/kg的剂量下，为免疫治疗进展后的转移性食管鳞癌患者显示了颇具前景的抗肿瘤活性和可控的安全性，其关键的Ⅲ期临床试验也已启动，以进一步验证其疗效。

3.疗效预测生物标志物的关键发现

基于RATIONALE-302这项Ⅲ期临床试验的预设探索性生物标志物分析发现，NOTCH1失活突变可强力预测替雷利珠单抗在晚期食管鳞癌二线治疗中的卓越疗效。该Ⅲ期试验纳入大量晚期食管鳞癌患者，随机分配至替雷利珠单抗组或化疗组。在NOTCH1突变型患者中，替雷利珠单抗组的中位总生存期达到18.4个月，而化疗组仅为5.3个月，替雷利珠单抗组死亡风险降低了65%。机制研究表明，NOTCH1突变型肿瘤表现出更强的Ⅰ型干扰素信号通路激活和更少的免疫抑制性细胞浸润，提示其肿瘤微环境更偏向“免疫活化”状态。该发现为临床二线治疗决策提供了一个简单明确的分子分型工具。

肿瘤微环境、耐药机制与治疗新靶点

一项转化研究利用高维质谱流式细胞术系统绘制了食管鳞癌的免疫生态系统图谱。该研究对来自患者样本的超过1000万个细胞进行了解析。研究发现肿瘤部位中央记忆T细胞的普遍匮乏，可能是抗肿瘤免疫难以持续的原因。同时，研究发现CD39+肿瘤浸润T细胞与良好预后和对PD-1抑制剂更好的响应相关。

另一项转化研究通过对27例接受新辅助免疫化疗的食管鳞癌患者治疗前后的配对肿瘤组织进行单细胞多组学测序，动态解析了耐药相关的细胞网络。研究鉴定出与耐药相关的细胞，包括呈现部分上皮-间质转化（pEMT）程序的恶性细胞、DES+肌成纤维细胞、FOLR2+免疫调节性巨噬细胞以及克隆性扩增但呈现“终末耗竭”表型的CD8+T细胞。这些发现为早期识别高危患者及设计靶向联合策略提供了新靶点。

一项针对食管腺癌的前瞻性转化研究通过多区域、多时间点多组学分析，挑战了“治疗耐药主要由耐药克隆选择驱动”的传统范式。该研究纳入27例接受新辅助治疗的食管腺癌患者。研究发现，治疗期间占主导的肿瘤克隆并未获得新突变，而是通过固有的表型可塑性快速切换功能状态以适应治疗压力，且缺乏有效的克隆性T细胞应答与不良病理反应相关。这提出了包含“细胞状态切换”和“生态系统重塑”的复杂耐药模型。

一项开创性基础与转化研究首次揭示转录因TFAP2β通过液-液相分离（LLPS）形成生物分子凝聚物以抑制原癌基因ZNF131的表达。基于此原创机制，研究提出了“增强抑癌蛋白功能”的全新治疗思路，颠覆了传统的“抑制致癌靶点”策略。研究团队成功筛选出小分子化合物A6，它能作为“分子胶水”特异性促进TFAP2β的相分离与凝聚，并在细胞系、动物模型及患者来源类器官等临床前模型中有效抑制肿瘤生长，为食管癌治疗开辟了一条前所未有的全新道路。

总结与展望

2025年的研究进展清晰地表明，食管癌的治疗已全面进入一个以免疫治疗为核心、生物标志物为导向、治疗应答为动态决策的精准时代。展望未来，仍面临诸多挑战：首先，需要前瞻性Ⅲ期临床研究确证基于MRD指导的治疗策略能否最终改善总生存。其次，如何将基因组、转录组、微环境、ctDNA等多维度信息整合，构建出临床可用的综合预测模型，实现真正个体化治疗的可能。最后，针对研究已揭示的各类耐药细胞与通路开发有效的靶向药物或联合方案，是进一步提升所有患者疗效的必经之路。随着双特异性抗体、抗体偶联物、细胞疗法以及诸如靶向相分离的全新策略等创新手段的不断成熟与整合，食管癌的诊疗正朝着更高治愈率和更佳生活质量的未来稳步迈进。

作者丨河南省肿瘤医院（中国医学科学院肿瘤医院河南医院） 陈小兵教授、吕慧芳主任医师

审稿专家丨河南省肿瘤医院（中国医学科学院肿瘤医院河南医院） 陈小兵教授