延缓认知下降 549%，阿尔茨海默病新药再现新证据
2023 年 7 月，阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）上，刚获得美国食品药品监督管理局（FDA）二十年来首个全面批准的阿尔茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）治疗药物仑卡奈单抗（Lecanemab），再度公布了其最新研究结果：
在使用 Lecanemab 单抗治疗 18 个月后，处于 AD 病程更早阶段的受试者（低水平 Tau 组），整体功能衰退速度减慢了 549%，部分早期患者甚至出现了「病程逆转」[1]。
同期，AD 治疗领域另一潜力新药 Donanemab 也在会上公开了其 3 期临床试验 TRAILBLAZER-ALZ 2 研究的完整结果，其官方公告中提到，在最早期 AD 患者中使用 Donanemab 治疗可让病情延缓 60%[2]。
同一时期，两大 AD 突破性药物，同时公布达到预期的临床数据，不禁引发业内外的激烈讨论：该如何看待这两组数据？令人惊艳的数字 60%、549%，能否代表两大药物的早期疗效差异？
「最」早期是多早？两大研究分组标准并不相同
实际上，此次 AAIC 大会上 Lecanemab 与 Donanemab 公开结果中提到的「低水平 Tau 组」与「最早期 AD」对应的患者群体是不同的。
虽然 Lecanemab 与 Donanemab 都是针对 AD 早期阶段轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）的疾病修饰治疗（disease modified treatment，DMT），但两者 3 期临床研究的试验设计其实并不相同，如表 1 所示。
表 1. Lecanemab 与 Donanemab 3 期研究设计[1-6]
临床痴呆评级总和量表（CDR sum of the boxes，CDR-SB），可用于评估 AD 患者的认知和功能，痴呆程度分级的金标准；综合阿尔茨海默病评级量表（Integrated Alzheimer's Disease Rating Scale，iADRS），用于检测早期 AD 的疾病进展差异；标准化摄取值比（Standard Uptake Value Ratio，SUVr），反映 Tau 沉积的变化
从 Tau-PET 分组条件可以看出，Lecanemab 的 3 期临床研究中的「低水平 Tau 亚组」的早期 AD 患者，相比 Donanemab 3 期临床研究中的「低-中水平 Tau 亚组 MCI 患者」，脑内 Tau 蛋白水平更低[1,6]。
而梳理了两项 3 期临床研究的试验设计思路，就能发现，两项临床研究除了亚组患者的分组标准不同，患者入组条件和主要疗效终点评估标准也都不相同，亚组的例数也稍少[1-6]。因此，两种药物的临床数据，60% 或者 549%，不能代表两大药物的早期疗效差异。
「殊途同归」：越早干预，改善越明显
虽然两项研究的结果不能相互比较，但 Lecanemab 与 Donanemab 在各自 3 期临床研究结果却表现出相似的趋势——病理改变越轻度，患者对 Aβ 靶向治疗的效果越明显[1,6]，这提示越早干预可能会给 AD 患者带来更多获益。
●Donanemab 基于临床分期的中低水平 Tau 患者亚组分析研究中，与安慰剂组相比，MCI 患者的 iADRS 和 CDR-SB 下降幅度减缓了 60% 和 46%，而 AD 引起的轻度痴呆患者的 iADRS 和 CDR-SB 下降幅度减缓了 30% 和 38%[2]。
●Lecanemab 的 Tau-PET 亚组分析中，低 Tau 组的 CDR-SB 的下降幅度减缓了 549%，而全部 AD 患者中 CDR-SB 的下降幅度减缓了 37.9%，如图 1[1]。
图 1. Lecanemab Tau-PET 亚组研究数据[1]
对于这个令人震惊的数字「549%」，Lecanemab 研究者在 AAIC 会上的口头报告中表示，「我们确实在研究中看到低 Tau 组 CDR-SB 评分降幅达到近乎 550%，实际上这一差异也取决于安慰剂组的变化，我们会在阿尔茨海默病临床试验会议（CTAD）上发布更多的数据。」
「避不开」的话题：ARIA 管理
淀粉样蛋白相关影像异常（Amyloid-related imaging abnormalities，ARIA）是 β 淀粉样蛋白抗体类药物的常见不良反应，表现为大脑某个或多个区域的水肿（ARIA-E）、出血（ARIA-H）等，严重的可能会引起死亡[3,4,6,7]。
表 2 三种抗 Aβ 单抗 3 期临床试验中的安全性表现[4,6,7]
由于临床治疗中遇到的 AD 患者普遍年龄较大，且常会合并多种基础疾病，因此药物安全性是临床医生药物选择时的重要考量标准。而谈到 AD 单抗药物的 ARIA 表现，不得不提曾获得 FDA 加速批准但欧洲上市受挫的 Aducanumab[8]，其 3 期临床试验 EMERGE 研究中平均每 3 人中就有 1 例出现 ARIA[7]。在这方面，Lecanemab 与 Donanemab 在 3 期临床研究中的安全性表现都更令人容易接受一些，尤其是 Lecanemab 的 ARIA-E、ARIA-H 发生率更是降到了 20% 以下，这是目前达到预期目标的 3 期临床研究中出现的 ARIA 最低数据[4,6-9]。
尽早开始治疗，可带来更多临床获益
据统计，全球大概有 4.16 亿人处于 AD 的疾病风险中，其中包括 6,900 万前驱期 AD 以及 3.15 亿 AD 临床前期人群[10]。而早期诊疗不足，是全球 AD 临床治疗领域的共性问题。近年来，AD 早期筛查得到广泛重视并不断取得突破，但早期干预却似乎难以通过药物治疗实现。
为此，Lecanemab 与 Donanemab 等 Aβ 靶向药物被相继开发，以针对 AD 病理过程的早期环节进行 DMT 治疗。而越来越多的临床实证也提示，越早启动 DMT 治疗，AD 患者的可能获益越多[4,6]。
但 Aβ 靶向药物大多难以避免 ARIA 等不良事件的发生，因此想要让更多人获益于 AD 的 DMT 疗法，这场马拉松才刚刚起跑。但 Lecanemab 等新药的获批上市，确实象征着 20 年来 AD 诊疗终于向前迈出了一步，而阿尔茨海默病 DMT 治疗的时代也终将到来。
致谢：本文经 天津大学泰达医院神经内科主任医师 赵伟，福建省立医院神经内科副主任医师 何莹超 专业审核。
内容审核：王茉
项目审核：梁思
题图来源：图虫创意
参考文献
[1] Michael C. Irizarry,Lecanemab: Amyloid Reduction and Evidence of Downstream Biomarker Modification, AAIC 2023
[2] Results from Lilly's Landmark Phase 3 Trial of Donanemab Presented at Alzheimer's Association Conference and Published in JAMA. https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/results-lillys-landmark-phase-3-trial-donanemab-presented
[3] Shi M, Chu F, Zhu F, Zhu J. Impact of Anti-amyloid-β Monoclonal Antibodies on the Pathology and Clinical Profile of Alzheimer's Disease: A Focus on Aducanumab and Lecanemab. Front Aging Neurosci. 2022 Apr 12;14:870517. doi: 10.3389/fnagi.2022.870517. PMID: 35493943; PMCID: PMC9039457.
[4] van Dyck CH, Swanson CJ, Aisen P, et al. Lecanemab in Early Alzheimer's Disease. N Engl J Med. 2023;388(1):9-21.
[5]Mintun MA, Lo AC, Duggan Evans C, et al. Donanemab in early Alzheimer’s disease. N Engl J Med. 2021;384(18):1691-1704.
[6] Sims JR, Zimmer JA, Evans CD, et al. Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer Disease: The TRAILBLAZER-ALZ 2 Randomized Clinical Trial. JAMA. Published online July 17, 2023.
[7] Salloway S, Chalkias S, Barkhof F, et al. Amyloid-Related Imaging Abnormalities in 2 Phase 3 Studies Evaluating Aducanumab in Patients With Early Alzheimer Disease. JAMA Neurol. 2022;79(1):13–21.
[8] Withdrawal of application for the marketing authorisation of Aduhelm (aducanumab) EMA/225498/2022
[9] Avgerinos KI, Ferrucci L, Kapogiannis D. Effects of monoclonal antibodies against amyloid-β on clinical and biomarker outcomes and adverse event risks: A systematic review and meta-analysis of phase III RCTs in Alzheimer's disease. Ageing Res Rev. 2021;68:101339. doi:10.1016/j.arr.2021.101339
[10] Gustavsson A, Norton N, Fast T, et al. Global estimates on the number of persons across the Alzheimer's disease continuum. Alzheimers Dement. 2023;19(2):658-670. doi:10.1002/alz.12694