【导读】越来越多的证据表明异常糖基化是癌细胞的恶性特征之一，但人们对糖基化酶在子宫内膜癌（EC）中的作用，尤其是携带TP53突变的侵袭性亚型中的作用知之甚少。

背景信息

01

通常情况下，ECs被分为两类致病亚型：I型是指分化程度较好的内膜样ECs，而II型则包含分化程度较差的内膜样和浆液性ECs。最近的分子分型将ECs分为四种基因亚型：POLE超甲基化、高度甲基化微卫星不稳定（MSI）、拷贝数低和拷贝数高，它们具有不同的预后和临床意义。其中，拷贝数高组的无进展生存期比其他组更差，并且含有90%的TP53突变率和11%的PTEN突变率，而在其他三个组中则很少检测到TP53突变和高PTEN突变率。此外，免疫检查点抑制剂的治疗对MSI亚型的EC患者有益。总的来说，这种分子分型显示了预后预测和强大的治疗意义。

肿瘤细胞利用有氧糖酵解为细胞生长提供能量，产生的ATP效率低于氧化磷酸化。它们通常会上调葡萄糖转运体，特别是GLUT1，以大幅增加葡萄糖吸收。尤其是，一项最近的流行病学研究表明，与高风险EC相关的饮食性葡萄糖升高之间存在强关联，而高葡萄糖培养条件导致异常葡萄糖代谢、EC细胞增殖和侵袭增加。此外，GLUT1表达的升高被认为是EC进展和耐药的关键早期步骤。然而，EC细胞中GLUT1的调节机制以及糖基化在促进葡萄糖代谢重编程和EC侵袭性方面的作用仍有待完全理解。

MGAT4A 和 GAL9 共同促进细胞增殖和侵袭，通过 GLUT1-介导的葡萄糖代谢实现

02

研究人员进行了葡萄糖摄取和乳酸生成的体外实验。在内源性高MGAT4A的Ishikawa细胞中，额外过表达GAL9显著增加了2-NBDG的摄取量，并增加了乳酸的产生；单独敲低MGAT4A会减弱上述效果。另一方面，在内源性低MGAT4A的SPEC-2细胞中，共表达MGAT4A和GAL9可显著增加葡萄糖摄取量和乳酸产生量。通过18F-FDG正电子发射断层显像（PET）/CT成像评估体内葡萄糖摄取情况。研究人员观察到，在过表达GAL9的Ishikawa异种移植瘤中，葡萄糖摄取量显著增加，肿瘤生长加快；而MGAT4A抑制逆转了这些效应。此外，在EC细胞中过表达或敲低MGAT4A/GAL9后，线粒体复合体I（NDUFB8）、复合体II（SDHA）、复合体III（UQCRC2）、复合体IV（COX4）和复合体V（ATP5A）的组分蛋白水平未出现显著变化，表明线粒体生成和氧化代谢不是关键结果。鉴于MGAT4A和GAL9高表达细胞中乳酸生成显著增加，这表明增加的葡萄糖摄入可能被导向糖酵解途径。

接下来，研究人员测试了是否抑制葡萄糖代谢能够抑制由MGAT4A/GAL9驱动的细胞增殖和侵袭。研究人员使用GLUT1特异性抑制剂BAY-876，分别在Ishikawa细胞（2 µmol L−1）和SPEC-2细胞（0.01 µmol L−1）中进行实验。BAY-876治疗显著降低了GAL9介导的Ishikawa细胞增殖和侵袭（p < 0.001），对MGAT4A敲除的Ishikawa细胞影响较小。同样地，BAY-876治疗降低了同时过表达MGAT4A和GAL9的SPEC-2细胞的增殖和侵袭（p < 0.01），对仅过表达GAL9的SPEC-2细胞影响较小。考虑到高血糖已知会增加EC的风险，可能通过增强GLUT1活性和促进被动葡萄糖转运，研究人员推测在正常血糖（约5 mmol L−1葡萄糖）条件下，可能会减弱MGAT4A/GAL9驱动的细胞过程，而高血糖（约20 mmol L−1葡萄糖）条件下则不会。降低的葡萄糖水平在GAL9过表达的Ishikawa细胞和同时过表达MGAT4A和GAL9的SPEC-2细胞中的增殖和侵袭中产生了与BAY-876治疗相似的效果。

这些发现表明，MGAT4A/GAL9的促增殖和侵袭作用在一定程度上依赖于GLUT1介导的葡萄糖摄取。

MGAT4A 和 GAL9 共同促进 EC 细胞的葡萄糖代谢

结论

03

总的来说，这项研究发现了一种TP53突变型-EC亚型，其葡萄糖代谢增加，有助于肿瘤进展。这种分子EC亚型依赖于MGAT4A/GAL9介导的GLUT1蛋白修饰，促进葡萄糖代谢以促进肿瘤增殖和侵袭。直接阻断MGAT4A/GLUT1活性或间接干扰GLUT1糖基化是靶向EC患者的潜在治疗策略。

【参考资料】

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