卵巢癌脑转移的发生率相当低，约为 1%–2%。回顾性研究显示，携带BRCA1/2突变患者的风险更高。基于手术、放疗和化疗的三联疗法可带来更好的治疗结果，但由于脑转移进展时间约为 1 年，因此预后仍然不佳，总体生存率较低。聚ADP核糖聚合酶抑制剂（PARPi）为晚期卵巢癌的治疗提供了一种新的选择。SOLO2、NOVA和ARIEL3临床试验未引用脑转移患者的数据，PARPi在此情况下的已发表证据仅来自病例报告和回顾性研究。本文介绍的病例是一名 54 岁女性，患有IV期卵巢高级别浆液性乳头状癌，在接受奥拉帕利治疗 37 个月后，出现单灶性脑部病变。在接受手术和辅助全脑放疗的根治性治疗后，患者恢复使用奥拉帕利，15 个月内没有疾病迹象。在患者第二次出现单灶性脑部复发后，接受了立体定向放疗，在脑部进展后继续使用奥拉帕利，没有颅外疾病迹象。尽管脑部病变的大小和数量没有变化，但神经系统状况逐渐恶化，患者在第二次进展后 8 个月死亡。卵巢癌脑转移发生率较高，这表明BRCA突变患者可能具有中枢神经系统转移倾向。在临床前研究中，PARPi已被证明能够穿过血脑屏障，可能在中枢神经系统（CNS）中具有抗肿瘤活性，同时保持对颅外疾病的控制。使用三联疗法可获得最佳生存数据，添加PARPi可以改善铂敏感患者的生存结局。靶向疗法与局部治疗相结合也可用于其它恶性肿瘤，表明由于肿瘤异质性而具有潜在有效性。脑转移前使用PARPi可能会延迟诊断，脑转移后使用PARPi可以改善该人群的结局。PARPi在卵巢癌脑转移治疗中可能发挥的作用仍需进一步研究。在脑转移根治性治疗（手术和/或放疗）的情况下，若无颅外疾病证据，应考虑在脑部进展后继续使用PARPi进行治疗。

背 景

治疗脑转移（BM）的肿瘤患者是一项挑战。卵巢癌（OC）的脑转移发生率很低，约为 1.34%（0.49%–6.1%）。尽管现有多种治疗方法（手术、放疗和化疗），但生存率仍然很低，自确诊以来的总生存期（OS）约为 8-12 个月，并且没有既定的治疗指南或方案。15% 的高级别浆液性卵巢癌病例携带BRCA1/2基因的胚系突变，6% 的病例携带BRCA1/2基因的体系突变，20% 的病例存在参与同源重组的其它基因突变，例如TR、ATM、RAD51/54、CHK1/2、NBS1、PALB2和PTEN基因的突变和/或表观遗传沉默。这些突变导致细胞失去修复外界造成的DNA损伤（特别是双螺旋损伤）的能力，导致同源重组缺陷（HRD）。这种情况有利于肿瘤的发生发展。随着这些分子、遗传和生物学知识的进展，在过去十年中发现了一类新的药物。

PARP抑制剂（PARPi）为携带同源重组缺陷（HRD）的晚期卵巢癌（OC）患者治疗提供了一种新选择。然而，关于其对伴有脑转移（BM）的卵巢癌的有效性的证据不足。本文介绍了一名 54 岁女性的病例，确诊为卵巢高级别乳头状浆液性癌，并且携带BRCA2致病性胚系突变。在接受奥拉帕利维持治疗期间，出现了单个脑转移病变。在根治性手术切除后继续使用奥拉帕利，并在 15 个月内获得了影像学完全缓解（CR）。由于难以对具有这些特征的患者进行随机前瞻性研究，本文报告了研究人员的相关经验，并系列回顾了现有文献。

病 例

患者女，54 岁，无重大医疗或手术史，因绝经后子宫出血就诊，确诊患有卵巢肿瘤。因累及双侧卵巢、子宫和多个腹膜植入物的高级别浆液性癌而接受了次全细胞减灭术。腹水中发现恶性细胞，胸部CT扫描显示胸膜增厚并伴有胸腔积液，细胞学检查呈乳头状腺癌阳性。患者的卵巢癌最初分期为IVA期，术后血清CA125水平为 646 mg/dl。患者接受了 7 个周期的化疗，包括紫杉醇 175 mg/m2和卡铂（AUC6）-贝伐珠单抗 7.5 mg/kg，达到部分缓解（PR）和血清CA125水平恢复正常。随后继续使用贝伐珠单抗 16 个周期，达到影像学完全缓解（CR）。停止贝伐珠单抗四个月后，患者出现腹膜进展，改用顺铂-紫杉醇；在四个周期治疗后，达到影像学CR，并且肿瘤标志物恢复正常。由于检出BRCA2胚系突变（c.2636_2637delCT (p.Ser879Terfs)），患者开始接受 400 mg/12 小时的奥拉帕利维持治疗。2021 年 8 月，即接受奥拉帕利治疗 37 个月后，患者出现强直阵挛性癫痫，右额叶发现 5×4 cm 病变。多学科委员会建议行完全切除术，术后确认为高级别浆液性乳头状癌转移，CK7、WT1和RE阳性；CK20阴性。患者接受了辅助全脑放疗（WBRT），剂量为 30 Gy，分 10 次，每次 3 Gy。2022 年 1 月，患者无系统性疾病，以 250 mg/12 小时的剂量重新开始服用奥拉帕利。2023 年 4 月，患者报告走路不稳和头痛。MRI检测到 13×5 mm的脑局部复发，并接受了立体定向放疗（SRS）治疗。SRS治疗后，患者临床症状略有改善，并继续服用奥拉帕利。随后的脑部MRI检查显示局部复发持续存在，并伴有放疗后脑病的迹象。尽管脑部病变的大小和数量没有变化，但患者的神经系统状况逐渐恶化，导致无法行走、括约肌失控、定向障碍和昏迷。患者于 2023 年 12 月去世。治疗和进展期总结如图1所示。

▲图1 治疗时间线和疾病状态

讨 论

本文介绍了一个病例，其中单灶性脑转移瘤经手术和放疗成功治疗后，由于无颅外疾病且 15 个月内无进展，因此恢复使用奥拉帕利维持治疗。卵巢癌脑转移发生率约为 1.34%（0.49%–6.1%）。一项在以色列进行的回顾性研究（58.6% 的患者为阿什肯纳兹犹太族）显示，BRCAm患者的BM发生率高于BRCAwt患者的BM发生率（5.1% vs. 2.1%，p = 0.013），OR为 2.6。在另一项回顾性研究中，携带BRCA突变的患者发生脑转移的风险比（HR）为 3.84（95%CI：1.60–9.22，p<0.001），BRCAm和BRCAwt之间的OS没有差异。这些数据支持OC导致BM的发生率更高，指出BRCAm患者可能具有CNS趋向性。

一项回顾性研究纳入了 174 名因OC而发生BM的女性，结果表明采用三联疗法（放疗、手术和化疗）可获得最佳生存数据，而单一疗法的生存率较低（HR：2.57，95%CI：1.64–3.86）。尽管进行了多学科治疗，但预后仍然不佳，中位OS为脑进展后 1 年左右。关于系统性治疗，含铂药物仍然是卵巢上皮肿瘤的最佳治疗选择，并且能够穿过血脑屏障（BBB），有时可以充分控制疾病。

PARPi通过捕获PARP1并阻断单链DNA断裂修复途径来诱导双链DNA断裂的形成。存在HRD通路缺陷的肿瘤细胞最终会因无法准确修复DNA双链断裂而死亡，这被称为合成致死。识别BRCAness/HRD表型对于优化PARPi的益处具有临床重要性。建议进行BRCA检测以确定从PARPi中获益最多的患者；在一线化疗后的维持治疗中，还建议进行HRD检测以确定BRCAwt和铂类敏感患者从PARPi中获益的程度。

SOLO2（奥拉帕利）、NOVA（尼拉帕利）和ARIEL3（卢卡帕利）临床试验表明，与安慰剂相比，BRCA突变患者的无进展生存期（PFS）有所增加：当对含铂药物有应答的患者使用PARPi药物作为维持治疗时，三种药物的PFS分别为 19.1 vs. 5.5（HR：0.30）；21 vs. 5.5（HR：0.27）；和 16.6 vs. 5.4（HR：0.23）。此外，尼拉帕利和卢卡帕利在HRD亚组和全患者亚组中均显示出PFS增加。

对铂敏感复发性OC患者进行的荟萃分析证实了PARPi对复发性OC BRCA突变人群和HRD人群的疗效。当前的挑战是研究PARPi与其它治疗药物联合使用的潜力，以增强疗效和避免耐药。尽管存在高度免疫抑制的肿瘤微环境，导致免疫系统对肿瘤细胞的识别不佳，但研究表明，由于DNA修复机制缺陷，存在BRCA突变和HRD的卵巢癌会表达更高水平的肿瘤新生抗原。此外，PARP抑制剂被认为可以上调PD-L1表达并刺激干扰素介导的免疫反应，因此在免疫刺激中具有协同作用。然而，这些临床试验和荟萃分析并未提及脑转移患者的数据。关于该人群的已发表PARPi数据主要来自临床病例，其主要特征如表1所示。PFS定义为从使用PARPi治疗到临床/影像学进展的时间，即使患者在进展后继续使用PARPi。

▲表1 PubMed上发表了使用PARPi治疗合并中枢神经系统疾病的上皮性卵巢癌的临床病例

除Morales提出的病例外，所有这些病例都是在铂敏感的情况下开始PARPi治疗的。据报道，铂敏感是OC引起的BM患者的良好预后因素，与铂难治患者相比，HR为 0.23。这可能是为什么表1病例中缓解持续时间较长的原因之一，而文献中报道的OS数据约为 8-12 个月。最近，英国 8 个中心进行的一项研究探讨了PARPi在OC所致BM管理中的作用。共有 29 名患者接受了PARPi治疗，对于治疗包括PARPi疗法的患者，无论是单独进行额外化疗还是三联疗法，中位OS均在统计学上更好，其中化疗+PARPi+其它治疗（放疗和/或手术）的OS最高。作者还指出，这种更好的预后可能与首次复发时铂敏感有关。

另一项回顾性研究纳入了 111 名卵巢癌和脑转移患者，分析了BRCA状态、手术方法和PARPi治疗。他们发现在BRCAm人群中，脑转移前接受PARPi治疗会延迟诊断，对脑转移后的生存率有负面影响。然而，在脑转移后使用PARPi可显著提高生存预期。在这个队列中，五名患者在维持治疗期间出现脑转移，其中三人在诊断后继续接受PARPi治疗。

本文患者在奥拉帕利维持治疗期间出现BM。由于该病例的特殊性，可以在保持颅外CR的同时对该病变进行根治性治疗。在根治性治疗脑转移（手术和/或放疗）的情况下，如果没有颅外疾病的证据，使用PARPi维持治疗可能是一个合理的选择。在这种情况下，PARPi的作用尚未得到描述；然而，在颅内进展前使用靶向治疗，这在其它恶性肿瘤治疗中同样可以看到。正如Kasherman等人在脑部进展后应用奥拉帕利维持治疗的案例中所讨论的那样，在卵巢高级别浆液性癌颅外寡转移进展患者中，应考虑在局部疾病控制后继续使用PARP抑制剂，因为这种情况下的进展很可能是异质性克隆导致的。立体定向放疗（SBRT）等局部治疗可实现良好的局部控制。一项回顾性研究纳入了 261 例寡复发性OC患者的 449 个病灶数据，这些患者由于进一步全身治疗存在相对禁忌症，因此无法进行挽救性手术或其它局部治疗，SBRT或SRS的CR率为 65.2%。在局部疾病控制后，这些患者参与了几项大型PARP抑制剂研究，并在疾病进展后继续治疗。本文病例在 15 个月的PFS后，第二次颅内复发通过SRS治疗，并继续使用奥拉帕利，直至患者死亡，没有颅外疾病的证据。

至于PARPi之间的差异，尼拉帕利已证明能够在动物模型中穿过BBB，优于其他PARPi。根据啮齿类动物的临床前研究，尼拉帕利在脑中的浓度-时间曲线与血浆中的相仿，平均脑-血浆浓度比为 0.85–0.99，表明对啮齿类动物大脑实现有效渗透。尼拉帕利在皮下和颅内异种移植模型中均表现出显著的抗肿瘤活性，肿瘤生长抑制值高达 83%，支持其在临床上用于治疗携带BRCA突变的脑转移肿瘤。

尽管奥拉帕利的药效学数据显示其对中枢神经系统（CNS）的活性很小，但本文病例和参考文献中描述的其它类似病例均显示，奥拉帕利对OC引起的BM患者具有临床获益，尤其是对携带BRCA1/2突变的患者；然而，目前病例和回顾性研究的证据基础尚不足以证实这一说法。

总之，OC脑转移十分罕见，同时也是一项临床挑战，其治疗需要多学科方法。PARPi的出现为临床医生提供了新的治疗选择，以改善BRCAm患者的预后。PARPi在卵巢癌脑转移治疗中发挥的作用仍需进一步研究。在脑转移根治性治疗（手术和/或放疗）的情况下，若无颅外疾病证据，应考虑在脑部进展后继续使用PARPi进行治疗。PARPi在OC脑转移中的证据主要基于回顾性研究和病例报告。需要进一步的前瞻性研究来识别和验证生物标志物，以确定哪些患者将获益最多。

参考文献：

Lendinez-Sanchez G, Diaz-Redondo T, Iglesias-Campos M, Garrido-Almazán L, Alba-Conejo E, Rueda-Dominguez A, Sanchez-Muñoz A. Role of poly-ADP-ribose polymerase inhibitors after brain progression in platinum-sensitive ovarian cancer: a case report and review of the literature. Front Oncol. 2024 Aug 2;14:1423992. doi: 10.3389/fonc.2024.1423992. PMID: 39156698; PMCID: PMC11327502.