现代人的餐桌上，烘焙糕点、黄油乳制品、红肉加工品早已成为常客，这些食物中都富含一种名为硬脂酸的饱和脂肪酸。提到高脂饮食与结直肠癌（CRC）的关联，大家第一反应往往是“肥胖惹的祸”——高脂饮食引发肥胖、慢性炎症，进而推动肿瘤发生。但最新发表在顶刊Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology的重磅研究却颠覆了这一认知：膳食硬脂酸无需诱导肥胖，就能直接加速肠道肿瘤发生，而这一过程的关键，竟是肠道中一种罕见的增殖细胞表达的脂肪酸结合蛋白5（FABP5）。

日本国立全球健康与医学研究所等团队的这项研究，首次阐明了硬脂酸促肠癌的特异性分子机制，也为结直肠癌的预防和靶向治疗找到了全新靶点，为高脂饮食相关肠癌的防控提供了颠覆性的科学依据。

研究背景：高脂饮食与肠癌，脂肪酸的

“个体差异”成未解之谜

结直肠癌是全球高发恶性肿瘤，饮食结构西化——尤其是高脂饮食的过量摄入，被认为是肠癌发病率飙升的核心诱因之一。此前研究证实，高脂饮食可通过激活肠道干细胞、重塑肠道菌群、诱发慢性炎症等途径推动肿瘤发生，但这些研究多聚焦于“高脂饮食诱导肥胖”的下游效应。

事实上，膳食中的脂肪酸并非单一存在，而是由饱和、不饱和脂肪酸共同组成，不同脂肪酸的碳链长度、双键数量差异，使其生理功能天差地别。例如，亚油酸（LA，不饱和）和硬脂酸（SA，饱和）均为18碳脂肪酸，却因双键数不同，可能对肠道产生完全不同的影响。而此前关于单一脂肪酸如何直接调控肠道肿瘤发生，尤其是不依赖肥胖的分子机制，始终是领域内的未解之谜。

为此，研究团队以亚油酸和硬脂酸为研究对象，通过多种肠癌小鼠模型、类器官培养、单细胞及空间转录组学等技术，系统解析了两种脂肪酸对肠道肿瘤igenesis的调控作用及核心机制。

硬脂酸特异性促肠癌，无肥胖及

代谢紊乱表型

研究团队首先构建了ApcMin/+小鼠（遗传性肠息肉模型）和AOM-DSS诱导的结肠炎相关肠癌模型，分别给予对照饮食（CD）、亚油酸富集型高脂饮食（LA-HFD）和硬脂酸富集型高脂饮食（SA-HFD），并持续监测小鼠的肿瘤发生情况及代谢表型，得到了两个关键结果：

1. 硬脂酸显著加速肠道肿瘤发生：SA-HFD喂养的小鼠，小肠息肉数量、结直肠肿瘤数量均远高于CD和LA-HFD组，且肿瘤发生的时间窗明显缩短；

2. 硬脂酸无肥胖相关表型：LA-HFD喂养的小鼠出现明显体重增加、腹腔/皮下脂肪堆积，以及转氨酶、甘油三酯、瘦素升高等代谢紊乱表现，而SA-HFD喂养的小鼠，其体重、脂肪含量及各项代谢指标与对照饮食组无显著差异，即便长期喂养14周，也未出现肥胖及相关代谢问题。

这一结果直接证实：硬脂酸是一种具有肿瘤促发活性的特异性脂肪酸，其促肠癌作用独立于肥胖及肥胖相关的代谢紊乱，也解释了为何部分非肥胖人群，也会因高脂饮食（高硬脂酸）面临更高的肠癌风险。

硬脂酸靶向肠道隐窝FABP5+增殖细胞，调控上皮增殖与潘氏细胞分化

为探究硬脂酸促肠癌的细胞机制，研究团队对小鼠肠道上皮细胞进行了系统分析，排除了经典肠道干细胞的作用，发现了其靶向的特异性细胞群：

1. 不影响经典肠道干细胞群：硬脂酸对肠道中Lgr5+隐窝基底柱状干细胞、Bmi1+ +4静息干细胞的数量及相关标志物表达无显著影响，也未激活经典Wnt信号通路的核心靶基因；

2. 显著促进肠道上皮增殖与潘氏细胞分化：SA-HFD喂养后，小鼠肠道隐窝中Ki67+增殖细胞数量显著增加，上皮细胞迁移速率加快，且潘氏细胞（肠道隐窝中分泌抗菌肽、调控干细胞微环境的关键细胞）的标志物溶菌酶C表达显著上调，而杯状细胞、肠内分泌细胞等其他分泌细胞无明显变化；

3. 效应具有“记忆性”且无需肠道菌群参与：硬脂酸对上皮细胞增殖的促进作用，在停止硬脂酸摄入后仍能持续存在，且在无菌小鼠中该效应依然显著，证实其为脂肪酸直接作用于肠道上皮的细胞自主效应；

4. 人源类器官验证保守性：在人小肠隐窝来源的类器官中，硬脂酸同样能显著促进隐窝形成和Ki67+细胞增殖，证实这一效应在人与小鼠中高度保守。

进一步的单细胞和空间转录组学分析显示，硬脂酸主要作用于肠道隐窝中CD44+的上皮增殖细胞，且该细胞群中存在一种罕见的FABP5+Ki67+Chr-A-增殖细胞——这是研究团队首次发现的、区别于肠内分泌细胞的FABP5+增殖细胞群，也是硬脂酸的核心靶细胞。

FABP5是硬脂酸促肠癌的关键分子靶点，敲除/抑制可完全阻断其效应

作为脂肪酸的胞内转运和信号转导分子，FABP家族是脂肪酸发挥生理功能的核心媒介。研究团队发现，FABP5是硬脂酸促肠癌的不可替代的关键分子，并通过多种手段验证了其功能：

1.FABP5的特异性表达与激活：肠道中FABP1、FABP2、FABP6主要表达于绒毛上皮细胞，而FABP5特异性表达于隐窝中的Ki67+增殖细胞；SA-HFD喂养后，隐窝中Ki67+FABP5+双阳性细胞数量显著增加，且人结直肠癌组织中FABP5的表达水平远高于正常肠黏膜；

2.FABP5敲除阻断硬脂酸的促增殖效应：在FABP5基因敲除（KO）小鼠中，硬脂酸无法诱导肠道Ki67+增殖细胞增加和潘氏细胞分化，其促上皮增殖的效应完全消失；

3.FABP5抑制剂SBFI-26显著抑制肿瘤发生：腹腔注射FABP5特异性抑制剂SBFI-26，可有效阻断硬脂酸诱导的肠道隐窝形成，且在ApcMin/+小鼠中，SBFI-26能完全逆转SA-HFD介导的小肠息肉增多，证实FABP5是硬脂酸促肠癌的核心治疗靶点；

4.分子机制：FABP5介导硬脂酸调控Msi1+细胞群：硬脂酸通过FABP5激活PPAR信号通路，靶向调控隐窝中Msi1+的干/祖细胞群，使其快速增殖并分化为潘氏细胞，进而推动肠道上皮周转和肿瘤发生，而潘氏细胞的增加又会通过微环境调控进一步促进上皮增殖，形成正反馈。

研究的科学意义与临床启示

这项研究首次揭示了硬脂酸-FABP5轴在肠道肿瘤发生中的核心作用，打破了“高脂饮食仅通过肥胖促肠癌”的传统认知，为结直肠癌的防控提供了多方面的重要启示：

1.饮食防控的新靶点：硬脂酸广泛存在于黄油、可可脂、牛肉脂肪、烘焙食品等日常食物中，且常作为食品添加剂使用。该研究提示，限制膳食硬脂酸的过量摄入，可能成为结直肠癌一级预防的重要措施，尤其对非肥胖的高脂饮食人群具有重要意义；

2.肠癌筛查的新标志物：人结直肠癌组织中FABP5和其下游靶基因Fgfbp1的表达显著上调，这两个分子有望成为结直肠癌早期筛查和预后评估的新型生物标志物；

3.靶向治疗的新方向：FABP5抑制剂SBFI-26能有效阻断硬脂酸介导的肠癌发生，且FABP5在多种肿瘤中均有高表达，提示FABP5可作为结直肠癌及其他脂质相关肿瘤的潜在靶向治疗靶点，为开发新型抗肿瘤药物提供了新思路；

4.重新理解脂肪酸与肿瘤的关系：研究证实不同脂肪酸对肿瘤的调控具有“特异性”，并非所有高脂饮食都以相同机制促肿瘤，这为后续开发“个性化膳食脂肪酸方案”奠定了科学基础。

研究局限性与未来方向

该研究虽取得了突破性进展，但仍存在一定局限性：其一，研究主要聚焦于小肠肿瘤，硬脂酸对结直肠的调控是否存在组织特异性仍需进一步验证；其二，FABP5在肠道间充质细胞、内皮细胞中的表达也可能参与肿瘤微环境调控，其非上皮细胞的功能仍需深入解析；其三，FABP5抑制剂的体内药代动力学和安全性仍需优化，距离临床应用还有一段距离。

未来，研究团队将进一步探究硬脂酸-FABP5轴在肠癌转移中的作用，同时优化FABP5抑制剂的结构，开发更高效、低毒的靶向药物，并结合人群流行病学研究，明确膳食硬脂酸摄入量与结直肠癌发病风险的量化关系，为结直肠癌的精准防控提供更全面的科学依据。

写在最后

这一研究让我们意识到，饮食与肿瘤的关联远比想象中复杂，肥胖并非高脂饮食促肠癌的唯一通路。硬脂酸作为日常饮食中常见的饱和脂肪酸，其潜在的肿瘤促发活性值得我们警惕。而FABP5这一关键靶点的发现，不仅为结直肠癌的防控打开了新窗口，也为深入理解“脂质代谢与肿瘤发生”的关系提供了全新的视角。

对于普通人而言，减少黄油、烘焙食品、红肉等高硬脂酸食物的过量摄入，保持饮食结构的均衡，依然是守护肠道健康的核心原则。而对于科研和临床领域，这一研究则为结直肠癌的精准预防和靶向治疗点亮了新的灯塔。

参考文献：

Nakata K, Komiyama S, Sekine K, et al. Dietary stearic acid accelerates intestinal tumorigenesis via fatty acid-binding protein 5 without promoting obesity. Cell Mol Gastroenterol Hepatol.