肺炎衣原体是一种常见的革兰阴性呼吸道病原体，占社区获得性肺炎病例的5%-20%。然而，近三十年的流行病学证据提示，这种细菌与多种呼吸系统以外疾病存在关联——从动脉粥样硬化、哮喘，到多发性硬化，尤其是 晚发型阿尔茨海默病。

早在1998年，Balin团队便在《医学微生物学与免疫学》期刊报道： 90%的晚发型痴呆患者死后脑组织中可检测到肺炎衣原体DNA，而年龄匹配的对照组中这一比例仅为5%。后续研究进一步在阿尔茨海默病患者大脑的老年斑、Aβ沉积区和神经原纤维缠结附近检出了肺炎衣原体抗原。然而，一个根本问题始终悬而未决：

这种呼吸道病原体究竟是如何进入中枢神经系统的？

2022年2月发表于《Scientific Reports》的一项研究给出了明确答案。由澳大利亚格里菲斯大学团队联合完成的工作显示： 肺炎衣原体可在鼻内接种后24–72小时内，沿嗅神经与三叉神经两条通路快速入侵小鼠中枢神经系统，并在感染早期诱发Aβ沉积与阿尔茨海默病相关基因表达失调。

神经通路：72小时从鼻腔到大脑

研究团队小鼠为模型，经鼻内接种肺炎衣原体（AR39株，1×10⁶ IFU/只），并在接种后1、3、7、28天分别收集嗅黏膜、嗅球、三叉神经及大脑组织，通过组织匀浆-HEp-2细胞共培养定量活菌及免疫组织化学双重手段追踪细菌踪迹。

关键发现：

• 接种后3天，上述所有组织中均可分离出具有感染活性的肺炎衣原体；

• 嗅球组织的细菌载量在3天时显著高于7天，而 三叉神经则呈现相反趋势——7天载量更高；

• 血液PCR检测在感染后2、3、4天均为阴性，排除血源性播散可能；

• 免疫荧光染色清晰显示：肺炎衣原体包涵体定位于嗅神经、嗅球小球层及三叉神经内部，且在嗅球中主要寄居于嗅鞘细胞内。

这意味着：肺炎衣原体可在不进入血液循环的前提下，利用鼻腔-脑神经解剖通路直接进入中枢。此前该团队已证实另一种衣原体——鼠衣原体同样具备这一能力，而本研究将时间窗口从“数周至数月”缩短至“3天以内”。

上皮损伤：加剧外周神经感染，

但未显著增加脑内负荷

鼻腔上皮是神经通路的第一道屏障。为模拟临床上常见的鼻黏膜损伤，研究者采用甲巯咪唑诱导小鼠嗅上皮局灶性损伤，3天后接种肺炎衣原体。

结果显示：

• 嗅黏膜（含嗅神经束）、嗅球、三叉神经中的细菌载量在损伤组显著升高；

• 然而， 大脑（嗅球以外区域）的感染负荷并未因上皮损伤而增加；

• 免疫组化显示，在损伤组中，肺炎衣原体甚至可侵入 嗅梨状皮层——这是嗅球下游的初级嗅觉皮质。

研究者提出一种解释：外周神经及嗅球外层的胶质细胞在损伤与感染双重刺激下，可能释放大量促炎因子，形成“胶质界膜”强化屏障，从而限制细菌向脑实质深部扩散。这一现象与课题组此前在类鼻疽伯克霍尔德菌研究中的观察一致。

胶质细胞：既是防线，也是宿主

病原体欲沿神经入侵中枢，必须克服沿途多道免疫关卡—— 嗅鞘细胞、三叉神经施万细胞、星形胶质细胞、小胶质细胞。这些胶质细胞均具备吞噬功能，本应是机体的防御力量。

然而，体外感染实验显示：

• 原代培养的小鼠嗅鞘细胞、三叉神经施万细胞、星形胶质细胞、小胶质细胞 均可被肺炎衣原体感染；

• 感染72小时后，胞内形成典型包涵体，并可释放具有感染活性的子代细菌；

• 虽胶质细胞的活菌产量显著低于HEp-2细胞系，但 感染确实成立且持续。

这是首次报道肺炎衣原体可在原代嗅鞘细胞与三叉神经施万细胞中形成包涵体。结合此前在人死后脑组织星形胶质细胞与小胶质细胞中检出肺炎衣原体抗原的报道，本研究从功能层面证实：胶质细胞可被肺炎衣原体“策反”为宿主细胞，成为中枢神经系统感染的“特洛伊木马”。

Aβ沉积：感染后72小时即出现，

紧邻细菌包涵体

Aβ不仅是阿尔茨海默病的病理标志，亦被证实为一种抗菌肽——神经细胞在遭遇病原体时可分泌Aβ以包裹、限制微生物。

本研究在组织切片中进行Aβ与肺炎衣原体共标染色，观察如下：

• 感染后3天与7天，嗅神经纤维层中可见明确的Aβ沉积紧邻肺炎衣原体包涵体；

• 感染后7天与28天，嗅球小球层同样出现Aβ沉积-包涵体共定位；

• 对照动物仅呈弥散、非特异性Aβ免疫反应性，无局灶沉积；

• 同一组织切片内，存在包涵体的区域可见Aβ沉积，相邻无包涵体区域则仅见弥散信号。

这是 首次在野生型小鼠体内证实，肺炎衣原体感染可在72小时内诱发局部Aβ沉积。此前同类研究多需1–4个月方能观察到Aβ斑块形成。该发现为“感染诱发Aβ沉积作为先天免疫反应”提供了关键时间窗证据。

转录组层面：阿尔茨海默病相关

基因表达失调持续至28天

研究采用NanoString nCounter阿尔茨海默病基因表达 panel，对感染后7天与28天的小鼠大脑皮层组织进行770个基因的定量分析。

主要结果：

• 基因表达谱随感染时程显著漂移——主成分分析显示，7天与28天样本完全分离，PC1贡献43.03%变异；

• 7天时以基因上调为主（514个上调，152个下调）；

• 28天时以下调为主（232个上调，433个下调）；

• Reactome通路分析显示，28天感染显著抑制泛素-蛋白酶体系统（Psmd、Psmc家族）、线粒体呼吸链复合物I亚基（Ndufa5）、ATP合酶亚基（Atp5j）及热休克蛋白Hspa1b；

• 同时，Hspa4、Axl、Mbp、Cldn、Ezt等与蛋白质稳态维持、髓鞘保护、突触完整、吞噬清除相关的基因呈上调；

• 未折叠蛋白反应（UPR）通路在28天感染组显著活化，与衣原体利用ER应激促进自身复制假说一致。

长期感染状态下，肺炎衣原体诱导的持续性轻度ER应激可能“劫持”UPR以获取脂质合成与蛋白折叠支持，但与此同时，错误折叠蛋白负荷增加、蛋白酶体功能抑制、线粒体能量代谢受损共同构成神经退行性变易感环境。Aβ沉积与Tau病理风险随之升高。

神经-免疫-感染交叉路口的新视角

本研究并非宣称“肺炎衣原体是阿尔茨海默病的唯一致病因素”。阿尔茨海默病的病因网络极为复杂，涉及遗传、年龄、代谢、血管、免疫等多维度。然而，本研究有力证明： 呼吸道病原体可以通过解剖学通路直接进入中枢，并在极短时间内启动一系列与阿尔茨海默病病理高度重合的分子事件。

在神经科学、微生物学与老年医学的交叉地带，感染性病因假说正从边缘走向中心。正如研究者所言：“鼻腔与大脑之间的神经通路，构成了肺炎衣原体快速入侵中枢神经系统的路径；其通过寄居于胶质细胞实现免疫逃逸，并触发Aβ沉积与阿尔茨海默病相关基因表达失调。”这并非结论，而是开端。

参考文献：

Chacko, A., Delbaz, A., Walkden, H. et al. Chlamydia pneumoniae can infect the central nervous system via the olfactory and trigeminal nerves and contributes to Alzheimer’s disease risk. Sci Rep 12, 2759 (2022). B3