胃癌作为全球第五大常见恶性肿瘤，其发病机制是遗传易感性、环境暴露、幽门螺杆菌感染与分子生物学改变共同作用的复杂过程。从慢性胃炎到肠上皮化生，再到异型增生和浸润癌，胃癌的发生如同精密齿轮的连锁反应，每个环节的异常都可能触发恶性转化。

一、幽门螺杆菌感染：慢性炎症的“启动键”

幽门螺杆菌（Hp）感染是胃癌最重要的环境危险因素，全球约50%的人口携带该菌，其中1%-3%会发展为胃癌。Hp通过尿素酶分解尿素产生氨，中和胃酸形成保护性微环境，同时释放细胞毒素相关蛋白（CagA）和空泡毒素（VacA），直接损伤胃黏膜上皮细胞。这种持续损伤引发慢性炎症，导致胃黏膜从浅表性胃炎逐步发展为萎缩性胃炎，伴随肠上皮化生（IM）和异型增生，最终可能癌变。

Hp感染者胃癌风险是非感染者的3-6倍，且风险与感染时长和菌株毒性相关。例如，携带CagA阳性菌株者风险增加2-3倍，而根除Hp感染可使胃癌风险降低40%-50%。

二、环境因素：饮食与化学物质的“双重打击”

1.饮食致癌物

高盐饮食（日均摄入>12克）通过破坏胃黏膜屏障，增加Hp定植和硝酸盐还原酶活性，促进亚硝胺合成。腌制食品中的亚硝酸盐在胃内转化为N-亚硝胺，其致癌性是新鲜肉类的10倍。熏烤食品含多环芳烃（PAHs），如苯并[a]芘，可直接损伤DNA。

2.化学污染物暴露

职业暴露于石棉、亚硝胺等致癌物者胃癌风险增加2-3倍。农药残留（如有机氯）通过食物链富集于胃黏膜，抑制DNA修复酶功能。此外，酒精代谢产物乙醛可诱导氧化应激，每日饮酒超过50克者风险提升40%。

三、遗传因素：基因变异的“内在推手”

1.家族聚集性

约10%的胃癌患者存在家族史，同卵双生子共患率达50%-70%。这可能与代谢基因（如CYP1A1、GSTT1）多态性有关，这些基因影响致癌物代谢效率。例如，GSTT1缺失型个体对多环芳烃的解毒能力下降，接触烟草烟雾后风险增加2.3倍。

2.遗传性胃癌综合征

○ 家族性腺瘤性息肉病（FAP）：由APC基因突变引起，患者结肠内可生长数百至数千个腺瘤，胃内息肉癌变风险达100%。

○ 遗传性弥漫型胃癌（HDGC）：CDH1基因突变导致E-钙黏蛋白缺失，细胞黏附力下降，50岁前胃癌风险达70%。

四、分子生物学改变：癌变的“多米诺效应”

1.癌基因激活

○ RAS家族：约30%的胃癌存在K-ras突变，导致p21蛋白持续活化，促进细胞增殖和血管生成。

○ HER2过表达：10%-20%的胃癌患者HER2基因扩增，驱动EGFR/HER2异源二聚体形成，激活MAPK和PI3K/AKT通路。

2.抑癌基因失活

○ TP53突变：50%以上的胃癌存在p53缺失，导致细胞周期检查点失效和凋亡受阻。

○ APC失活：通过WNT/β-catenin通路异常活化，促进细胞增殖和上皮-间质转化（EMT）。

3.表观遗传调控异常

DNA甲基化失衡在癌变早期即已出现，如MLH1基因启动子高甲基化导致错配修复功能丧失，是散发性微卫星不稳定（MSI-H）胃癌的主要机制。组蛋白修饰异常则通过改变染色质结构，影响多个抑癌基因的协同表达。

五、癌前病变：恶性转化的“临界点”

1.萎缩性胃

炎胃黏膜腺体减少伴肠上皮化生，胃酸分泌下降，形成“胃-肠化生-癌”序列。肠型胃癌患者中，90%存在萎缩性胃炎背景。

2.异型增生

分为低级别和高级别，后者癌变风险达60%-85%。高级别异型增生需内镜下切除，以防止进展为浸润癌。

六、预防与早期干预

胃癌的发病机制为预防提供了明确靶点：

1.一级预防：根除Hp感染、减少高盐饮食、戒烟限酒、避免职业暴露。

2.二级预防：有胃癌家族史者从20-25岁开始胃镜筛查，普通人群50岁起每3-5年一次。

3.三级预防：对于高级别异型增生或早期胃癌，内镜下切除可实现95%的5年生存率。

胃癌的发病机制如同一张错综复杂的网，每个节点都可能成为阻断癌变的关键。从控制Hp感染到定期胃镜筛查，从基因检测到免疫治疗，人类正在多维度构建胃癌防治体系。唯有理解这张网的运行规律，才能找到破解癌症密码的钥匙。