编者按：慢性乙型肝炎（CHB）是危害人类健康的重要传染病。正如乙型肝炎病毒（HBV）的发现者Baruch Blumberg教授所言：“治愈CHB的钥匙，藏在病毒与宿主共舞的密码中。”破解这一密码，或许正在咫尺之间。在CHB治疗领域，科研人员正致力于寻找新的突破口，以期实现CHB的功能性治愈。在第四届肝病创新论坛上，吉林大学第一医院牛俊奇教授做了关于CHB新药研发进展的专题报告，引起广泛关注。本刊特邀请牛俊奇教授进行了深度访谈，让我们跟随牛教授的视角，深入了解CHB治疗领域的最新进展和面临的挑战。

CHB新药探索

从机制突破到联合策略

牛俊奇教授：近二十年来，人类对CHB治愈的追求犹如攀登险峰，其艰难程度远超想象。HBV的复杂性体现在双重层面：病毒自身具备精密的复制策略，其共价闭合环状DNA（cccDNA）可深度整合宿主基因组；而慢性感染引发的免疫耐受与肝脏微环境紊乱，更使疾病进程难以预测。

尽管挑战重重，研究者们仍从病毒生命周期的多环节切入，开发了多种创新疗法，包括HBV衣壳组装抑制剂、病毒进入抑制剂、分泌抑制剂等。近五年来，小核酸药物成为研发热点，其中小干扰RNA（siRNA）与反义寡核苷酸（ASO）构成两大技术分支。这类药物通过碱基互补配对原则，以18-25个核苷酸的短链核酸靶向病毒特定序列，或通过空间位阻抑制基因表达，或诱导RNA酶降解靶mRNA。其作用机制本质上是对病毒基因组的"精准打击"，为传统疗法提供了互补性解决方案。

作为先行者，siRNA类药物在早期临床试验中展现出显著病毒抑制效果，但进一步研究发现，其降低HBsAg的幅度仅达2个log，难以单独实现临床治愈目标。这提示单纯抑制病毒复制或HBsAg水平，可能无法突破免疫耐受这一核心障碍。

新一代ASO通过优化化学修饰显著增强了稳定性与靶向性，展现出比siRNA更显著的HBsAg降幅。最新的临床试验显示，ASO可使部分患者HBsAg水平下降超过3个log，但存在两个关键瓶颈：1）疗效持续时间短，停药后易反弹；2）对高病毒载量或高HBsAg表达水平的患者效果有限。

为突破单药局限，越来越多的学者提出以序贯的方式进行联合治疗的新策略。例如，首先使用siRNA将HBsAg降至3000 IU/mL以下，解除免疫耐受；继而联用ASO深度抑制病毒复制，同时配合免疫调节剂激活特异性T细胞应答。该项临床试验于2024年8月正式启动，旨在验证该策略的安全性及实现CHB功能性治愈的潜力。此外，针对cccDNA的表观遗传调控、CRISPR基因编辑技术等前沿方向，也为治愈CHB开辟了多维路径。未来或将实现多机制协同作用，为CHB患者带来真正意义上的治愈曙光。

CHB治愈新战场

靶向cccDNA的策略突破与风险管控

牛俊奇教授：在实现CHB治愈的道路上，如何清除cccDNA这一病毒复制的"种子库"始终是核心难题。cccDNA形成于HBV感染早期，以表观沉默状态长期潜伏于感染的肝细胞内，却能随时启动病毒复制。现有核苷（酸）类似物（NAs）仅能抑制病毒逆转录过程，对cccDNA本身无直接作用，停药后病毒极易反弹，成为CHB治愈的瓶颈。

随着CRISPR-Cas9系统获得诺贝尔化学奖（2020年），基因编辑技术被视为清除cccDNA的"终极武器"。理论上，特异性gRNA可引导Cas9核酸酶精准切割cccDNA，实现病毒基因组的永久破坏。然而，基因编辑技术的临床应用仍面临三大挑战：1）脱靶风险：Cas9可能误切宿主基因组相似序列，导致不可预测的基因突变；2）递送难题：如何将编辑系统高效导入肝细胞核内仍是技术瓶颈；3）免疫原性：细菌来源的Cas9可能引发免疫系统清除，降低编辑效率。尽管FDA已批准首个体内基因编辑临床试验，但当前研究多聚焦于遗传性疾病。未来需通过优化gRNA设计、开发高保真Cas变体、采用纳米递送系统等新技术来平衡基因编辑技术的疗效与安全性。

另一方面，针对cccDNA表观沉默机制的研究开辟了CHB治愈的新路径。研究表明，组蛋白去乙酰化酶（HDACs）和DNA甲基转移酶（DNMTs）通过修饰cccDNA染色质结构，可将其"锁"在转录静默状态。新型表观调节剂如：HDAC抑制剂、甲基化抑制剂、染色质重塑复合物调节剂，可通过重塑cccDNA染色质微环境，有效抑制病毒再激活。II期临床试验显示，联合NAs治疗可使HBsAg下降幅度提升4-6倍，且停药后病毒反弹率降低50%以上。该策略优势在于作用靶点为宿主蛋白，避免了基因编辑的脱靶风险，为特殊人群（如儿童、孕妇）提供了更安全的治疗选择。

总而言之，清除cccDNA的战役已进入深水区，基因编辑的"手术刀"与表观调控的"抑制剂"各具优势，其联合应用有望突破CHB治愈的最后堡垒。然而，从实验室到临床的转化仍需跨越安全性、有效性及经济性的三重考验，这需要基础研究、药物开发和监管科学的协同创新。

来源：《国际肝病》编辑部