免疫治疗这些年改变了很多肿瘤的治疗格局。肺癌、黑色素瘤、肾癌等疾病中，我们已经看到过一些患者在使用PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂以后获得长期控制。但有一种肿瘤一直显得格外“冷”——胶质母细胞瘤（简称GBM）。

GBM是成人最常见的原发恶性脑肿瘤之一，侵袭性极强，中位生存时间大约只有15～20个月。更麻烦的是，很多在其他肿瘤中有效的免疫治疗，到了GBM这里往往效果有限。过去我们常说，这是因为脑内免疫环境特殊、肿瘤异质性太强、T细胞进不去。但最近发表于《Nature Cancer》的一项研究，把镜头进一步拉近，找到了一个非常有意思的幕后人物——神经肽 galanin，简称GAL。

GAL本来是神经系统中一种常见的信号分子，参与学习、情绪、疼痛等多种生理过程。但研究人员发现，GBM细胞会大量分泌GAL，而GAL高表达的肿瘤里，往往聚集着更多髓系来源抑制性细胞，尤其是一类叫mMDSC的细胞。患者血浆中的GAL水平也高于健康人，而且GAL水平越高，总体生存越差。

如果把抗肿瘤免疫想象成一场战争，T细胞是冲锋的士兵，而mMDSC就像肿瘤招来的维稳部队。它们聚集在肿瘤周围以后，会压制T细胞，让免疫系统很难真正发动攻击。研究发现，GAL做的第一件事，就是不断把这些mMDSC招进肿瘤。

GBM细胞释放GAL，GAL再找到mMDSC表面的GALR3受体。研究人员发现，无论用药物阻断GALR3，还是直接敲除GALR3，都能明显减少mMDSC向肿瘤迁移，同时激活更多CD4和CD8 T细胞。更关键的是，在缺乏完整免疫系统的裸鼠中，即使抑制GAL，也没有明显延长生存。而在免疫系统完整的小鼠里，抑制GAL却能够延缓肿瘤进展。这说明，这条通路真正影响的不是单纯的肿瘤生长，而是肿瘤与免疫系统之间的关系。

但GAL的作用不只是招兵，它还给这些mMDSC穿上了防弹衣。这里涉及一种近几年很受关注的细胞死亡方式——铁死亡。铁死亡并不是普通意义上的细胞凋亡，而是由于铁和脂质过氧化不断累积，最终把细胞膜氧化坏而死亡。研究者发现，正常情况下，mMDSC也可以发生铁死亡；但GAL通过GALR3启动一连串信号，让这些抑制免疫的细胞变得更不容易死。

这条链条虽然听起来复杂，逻辑却很清楚：GAL结合GALR3以后，帮助稳定雌激素受体ERα；ERα随后又改变mMDSC的脂质组成，让它们减少容易发生氧化的脂质，从而获得铁死亡抵抗。简单说，就是肿瘤一方面把mMDSC叫过来，另一方面又让它们在恶劣的肿瘤环境里活得更久。

于是，我们就更容易理解为什么GBM对免疫治疗这么“冷”了。PD-1抑制剂的作用，可以理解为松开T细胞的刹车。但问题是，如果肿瘤周围已经站满了mMDSC这样的免疫抑制细胞，即使把T细胞的刹车松开，它也未必跑得起来，因为肿瘤周围的免疫生态不允许它发动攻击。

研究人员于是尝试了一个组合策略：先阻断GALR3，减少mMDSC进入肿瘤；再使用铁死亡诱导剂，让已经进入肿瘤的mMDSC更容易死亡；最后再使用抗PD-1，把T细胞的刹车松开。

结果，在两种GBM小鼠模型中，这种GALR3抑制＋铁死亡诱导＋抗PD-1的三联治疗，分别使67%和57%的小鼠获得完全缓解。这些已经治愈的小鼠后来再次接种同样的肿瘤细胞，仍然没有重新长出肿瘤，提示治疗诱导出了持续的T细胞免疫记忆。研究者更换另一种铁死亡诱导剂进行验证，也获得了类似结果。

不过，这仍然是一项临床前研究，真正的治疗实验主要是在细胞和小鼠模型中完成的。研究者明确指出，这些药物对肿瘤微环境是否存在其他脱靶作用，还需要进一步研究。

参考文献

Jin, C., Wang, W., & Gao, Y. (2026). Galectins at the crossroads of tumor immunity, metabolism, and metastasis: mechanisms, therapeutic resistance, and translational opportunities.Frontiers in Immunology, 17, 1849406.