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浸大张璐等：地理与饮食驱动汉族肠道菌群的适应性进化

Genome Biology——[9.4]

① 背景与设计：针对汉族人群肠道菌群数据匮乏的问题，整合公开与新测序数据构建覆盖22个国家、包含27万个非冗余基因组的人类肠道微生物参考图谱HGMRGC，并基于丰度与单核苷酸多态性（SNP）进行系统比较。② 核心发现与意义：地理是驱动微生物丰度与SNP变异的最主要因素，汉族人群展现出更高的SNP多样性，而人群特异性菌株的功能差异与碳水化合物代谢、维生素合成及抗生素抗性相关。③ 地理驱动因素：多因素分析显示，“地理-人群”因子解释了微生物丰度与SNP变异的最大方差比例，影响力超越年龄、性别与BMI；Faecalibacillus intestinalis受地理重塑最为剧烈。④ 代谢适应性分化：Collinsella属菌株在汉族人群中富集植物纤维相关的β-葡萄糖苷利用基因，而在非中国人群中显著富集乳糖利用基因，印证了饮食对菌群进化的定向选择。⑤ 选择压力印记：非中国人群中Escherichia coli C的乳糖代谢基因（lacZ/Y/A）SNP多样性极低，提示其处于强烈的负选择或功能保守压力下。⑥ 汉族菌群特征：汉族人群特异性优势菌株显著富集维生素B族与K2的生物合成通路及β-内酰胺等抗生素抗性基因。⑦ 多样性互补模式：非中国人群展现出更高的微生物物种丰度多样性，而汉族人群则在SNP水平上表现出更高的遗传多样性。

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Exploring differences in the human gut microbiome between Han Chinese and non-Chinese populations

2026-01-17 , doi: 10.1186/s13059-026-03932-3

亚热带生态所印遇龙等：纳米塑料重塑胆汁酸-菌群轴，扰乱代谢

iMeta——[33.2]

① 研究背景与设计：为探究环境纳米塑料慢性毒性的代谢机制，构建了ICR小鼠9周纳米塑料暴露模型并联合微生物组与代谢组学分析。② 核心发现与意义：慢性暴露通过重塑胆汁酸-微生物轴驱动肝肾脂质沉积及肠屏障损伤，揭示了环境污染物诱发系统性代谢紊乱的新机制。③ 全身与器官表型：小鼠表现为多动、体重及肝肾质量显著下降，伴随严重的全身性高血糖、高甘油三酯及高胆固醇血症。④ 脂质代谢重编程：肝肾组织中炎症因子上调，脂质合成基因Fas/Dgat显著激活，而脂肪酸氧化基因Pparα/Cpt1α表达显著受抑。⑤ 胆汁酸谱改变：暴露导致初级结合胆汁酸（如TCA）显著富集而次级胆汁酸（如DCA）耗竭，削弱了FXR/TGR5介导的抗炎与代谢调节信号。⑥ 多界微生物失调：细菌多样性降低且向多糖降解功能偏移，真菌与病毒丰度显著扩张，产短链脂肪酸及具7α-脱羟化功能的菌群显著减少。⑦ 机制整合模型：微生物功能丧失与胆汁酸代谢紊乱形成恶性循环，通过加剧氧化应激与NF-κB炎症通路共同驱动了肝肠代谢功能障碍。

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Nano-plastics disrupt systemic metabolism by remodeling the bile acid–microbiota axis and driving hepatic–intestinal dysfunction

2025-12-31 , doi: 10.1002/imt2.70103

浙大孙会增/朱森林等：抗氧化剂促进牛瘤胃上皮代谢重塑和分化成熟

iMeta——[33.2]

① 背景与设计：针对奶牛围产期氧化应激挑战，整合包含59种组织的单细胞图谱、空间转录组学及原代瘤胃上皮细胞基因操纵模型，解析组织氧信号调控机制。② 核心发现与意义：前胃上皮呈现独特的“高抗氧化-高氧化磷酸化”耦联特征，利用氧化还原信号驱动细胞代谢重塑与分化成熟；抗氧化干预可促进上皮发育、缓解奶牛氧化应激相关疾病。③ 组织氧图谱：泛组织单细胞分析界定前胃上皮为抗氧化活性最强组织，其抗氧化评分与氧化磷酸化（OXPHOS）及糖酵解通路活性呈显著正相关。④ 时空代谢梯度：空间转录组与伪时间轨迹证实，从基底层向腔面分化过程中，上皮细胞的线粒体呼吸功能与抗氧化能力呈现协同渐进式增强。⑤ 干预功能验证：过表达GPX1或补充Cys-Cys-Cys三肽显著提升GSH/GSSG比值及线粒体呼吸速率，同步上调COX1、COX3及分化标志物KRT5表达。⑥ 分子靶点机制：有限蛋白酶解-质谱（LiP-MS）筛选确认Cys-Cys-Cys直接靶向GPX1、GSTP1及复合物IV亚基COX7A2、COX6B1并调节其蛋白构象。

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Antioxidants promote metabolic remodeling in cattle rumen epithelium revealed by single-cell resolution

2025-12-29 , doi: 10.1002/imt2.70100

珠江医院徐开宇等：脑卒中治疗新靶点，肠道TLR4比脑内TLR4更关键

Journal of Neuroinflammation——[10.1]

① 背景与设计：利用MCAO小鼠模型及条件性基因敲除技术，解析肠道TLR4在缺血性脑卒中急性期菌群失调加重脑损伤中的作用机制。② 核心发现：肠道TLR4是卒中预后关键决定因子；其上皮特异性缺失通过重塑菌群并上调GABAA受体信号，提供优于脑内TLR4缺失的神经保护。③ 药理学验证：口服TLR4抑制剂显著减轻急性期梗死与全身炎症；其激动剂或LPS处理反致神经缺损与肠屏障损伤加重。④ 组织特异性：Tlr4的肠上皮特异性敲除，在缩减梗死灶、抑制小胶质细胞活化及保护屏障方面，显著优于神经元/胶质特异性敲除。⑤ 分子机制：结肠转录组显示，肠道TLR4缺失激活神经活性配体-受体通路，显著驱动Gabra2、Gabre等GABAA受体亚基上调。⑥ 轴心验证：GABAA受体拮抗剂荷包牡丹碱完全阻断肠道Tlr4缺失赋予的神经保护及抗炎效应，确证该轴心功能。⑦ 菌群介导：16S测序显示敲除鼠富集拟杆菌属和普雷沃菌属，其丰度与神经功能改善及结肠GABAA受体表达显著正相关。

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Targeting the intestinal TLR4-GABAA axis to promote stroke recovery

2026-01-16 , doi: 10.1186/s12974-025-03689-9

陆军医大张建祥等Science子刊：变注射为口服，利用炎症"扳机"实现肽类药物智能递送

Science Advances——[12.5]

① 研究背景与设计：针对肽类口服递送面临的胃肠道降解和吸收障碍，本研究开发了一种炎症响应性自降解肽前药偶联物平台，利用DSS结肠炎和LPS急性肺损伤小鼠模型进行评估。② 核心发现与意义：该平台模块化设计实现了肽的稳定包载、高效黏膜穿透及病变部位响应性释放，为口服肽疗法治疗炎症性疾病提供了通用策略。③ 平台构建与特性：将抗炎肽KPV、亲水PEG链及ROS响应模块PBE共价连接于可水解HCCP支架，形成可自组装为胶束样纳米粒的SIPPC；该纳米粒在模拟胃肠道环境中稳定，并在ROS存在下触发自降解并释放活性肽。④ 体外功效：proKPV较游离KPV更有效地抑制巨噬细胞和中性粒细胞的炎症因子分泌、ROS生成及NET形成。⑤ 结肠炎模型疗效：口服proKPV在结肠炎小鼠中表现出卓越的黏液穿透和结肠靶向性，其结肠积累较游离KPV显著增加，并伴随疾病严重程度减轻、上皮屏障恢复以及中性粒细胞浸润和NETosis的抑制。⑥ 平台普适性与全身靶向：基于Ac-QAW和IRW的偶联物在结肠炎模型中也显示类似疗效；口服proKPV能穿过肠道屏障，在急性肺损伤小鼠的炎症肺部积累并发挥抗炎作用。

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Inflammation-triggered self-immolative conjugates enable oral peptide delivery by overcoming gastrointestinal barriers

2026-01-14 , doi: 10.1126/sciadv.aea2989

Science子刊：肠道干细胞如何识别细菌鞭毛并"召唤"修复性巨噬细胞？

Science Immunology——[16.3]

① 背景与设计：为探究特定微生物信号驱动肠道巨噬细胞补充的机制，利用抗生素处理及DSS诱导结肠炎小鼠模型，结合人结肠类器官与上皮特异性基因敲除技术进行机制解析。② 核心发现与意义：肠道上皮干细胞通过TLR5感知细菌鞭毛蛋白，诱导CCL2分泌并募集CCR2+单核细胞，后者分化为屏障保护性巨噬细胞以促进组织修复。③ 菌株特异性保护：黏附侵袭性大肠杆菌（AIEC）541-15定植显著促进结肠固有层成熟CX3CR1+巨噬细胞的网状结构重建，减轻了小鼠结肠炎病理损伤。④ 上皮CCL2的作用：仅未分化结肠类器官细胞对AIEC541-15产生应答并分泌CCL2；上皮特异性缺失Ccl2或抗体中和CCL2均消除了其结肠炎保护作用及CCR2+细胞募集。⑤ 鞭毛蛋白-TLR5轴：细菌鞭毛蛋白表达水平与上皮CCL2诱导强度呈正相关；鞭毛蛋白缺陷菌或上皮特异性Tlr5敲除小鼠中，该保护效应及CCR2+细胞募集均丧失。⑥ 干细胞特异性感知：未分化结肠类器官及小鼠LGR5+上皮干细胞中TLR5/Tlr5表达水平更高，提示隐窝基部存在空间限制性的微生物感知机制以维护干细胞微环境。

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Intestinal epithelial TLR5 signaling promotes barrier-supportive macrophages

2026-01-16 , doi: 10.1126/sciimmunol.adr4057

NC：微生物蛋白发酵产物激活GLP-2受体改善肠道炎症

Nature Communications——[15.7]

① 背景与设计：微生物蛋白有望成为环境友好型可持续膳食蛋白质来源，为探究其对肠道稳态的影响，利用荚膜甲基球菌Bath（McB）裂解物饲喂小鼠，结合抗生素处理、发酵抑制及受体敲除模型，评估其对菌群、黏膜免疫及炎症的影响。② 核心发现与意义：McB通过微生物发酵依赖的方式模拟GLP-2R激活，诱导外周调节性T细胞（pTreg）并重编程Th17细胞，在多模型中减轻胃肠道炎症，为营养免疫调节提供了新范式。③ 菌群与免疫重塑：McB迅速重塑肠道菌群并富集发酵通路，伴随小肠和大肠固有层pTreg显著增加，该过程不依赖菌群；而Th17细胞的扩增及向IL-10+表型转化则严格依赖功能性菌群。④ 组织保护效应：在5-FU诱导的黏膜炎和DSS诱导的结肠炎模型中，McB能保护绒毛结构、维持黏膜完整性并减轻疾病严重程度，此保护作用不依赖CD4+ T细胞。⑤ 分子模拟机制：McB的保护作用在GLP-2R敲除小鼠中完全消失，且不刺激内源性GLP-2分泌；阻断微生物发酵可消除保护作用，提示其通过微生物发酵产物模拟配体以激活GLP-2R。

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Microbial activation of the GLP-2R mitigates gastrointestinal inflammation

2026-01-15 , doi: 10.1038/s41467-026-68551-9

NC：单次粪菌移植重塑厌食症患者菌群并改善排便

Nature Communications——[15.7]

① 研究背景与设计：针对神经性厌食症（AN）患者肠道菌群失调及代谢紊乱，对22名成年女性实施单次粪菌移植（FMT，无抗生素预处理），旨在评估该干预的安全性及微生物-宿主互作效应。② 核心发现与意义：单次口服或直肠FMT具备高度可行性与安全性，驱动受体肠道菌群向供体表型显著漂移，为后续开展疗效研究奠定基础。③ 临床可行性：81%的受试者完成全部流程，未发生严重不良反应，且超过85%的完成者首选口服胶囊给药，证实了该方案在特殊心理疾病人群中的高耐受性。④ 菌群与表型重塑：受体肠道微生物组在干预后1周显著向供体特征转变，伴随布里斯托大便评分变化，提示肠道转运时间及粪便性状得到改善。⑤ 内分泌响应：单次移植后，食欲调节激素、性激素水平及细菌β-葡萄糖醛酸酶活性未产生显著波动，提示代谢重编程可能需要长期或重复干预。

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Impact of a single fecal microbiome transplantation in adult women with anorexia nervosa: an open-label feasibility pilot trial

2026-01-14 , doi: 10.1038/s41467-026-68455-8

Nature子刊：肝脏"特供"口服强效降脂药，有望消除心血管残余风险

Nature Medicine——[50]

① 背景与设计：抑制肝脏X受体（LXR）能通过调节脂质代谢降低心血管疾病残余风险并改善脂肪肝，但其系统性抑制具有副作用；本研究开发口服肝-肠限制性LXR反向激动剂TLC-2716，并完成了首个I期临床评估。② 核心发现与意义：TLC-2716表现出优异的肝肠靶向性，能通过多重机制改善致动脉粥样硬化脂质谱，且未引起外周反向胆固醇转运受损或肝脏脂肪变性。③ 遗传学验证：大规模GWAS数据证实NR1H3（LXRα）变异与血脂性状高度相关，且其肝脏表达水平随MASLD病情加重及纤维化程度而显著升高。④ 临床前药效：在代谢紊乱啮齿类及类器官模型中，药物通过抑制肝脏SREBF1等脂肪生成基因及下调ANGPTL3/APOC3显著降低血浆甘油三酯，并改善胰岛素敏感性。⑤ 组织分布与安全：药代动力学显示TLC-2716主要分布于肝肠，未抑制外周血细胞中ABCA1/G1的表达，在非人灵长类毒理研究中未见明显不良反应。⑥ 临床试验结果：在健康受试者中，14天治疗耐受性良好，呈剂量依赖性地显著降低了血浆甘油三酯（降幅达38.5%）、残粒胆固醇及LDL颗粒数。

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An oral, liver-restricted LXR inverse agonist for dyslipidemia: preclinical development and phase 1 trial

2026-01-16 , doi: 10.1038/s41591-025-04169-6

多因素驱动肠化生向胃癌演进，克隆性造血重塑癌前病变微环境

Cancer Discovery——[33.3]

① 研究背景与设计：为阐明胃癌前病变肠上皮化生（IM）的演进机制，对来自6个胃癌风险差异国家的1,582例肠上皮化生样本实施高深度靶向测序与多组学分析。② 核心发现与意义：IM演进受多层因素驱动，包括地理特异的病原体变异、上皮及非上皮体细胞突变（克隆性造血）以及微生物-免疫微环境互作，为胃癌风险分层和早期干预提供了新生物标志物与潜在靶点。③ 地理性Hp菌株差异：高风险地区（日/韩）的幽门螺杆菌CagA蛋白变体与宿主蛋白ASPP2的亲和力显著高于中等风险地区（新加坡）的变体。④ IM驱动基因景观：识别出47个显著突变基因，其中ARID1A截短突变与IM进展至早期胃肿瘤显著相关，KRAS/MAPK通路激活突变驱动通路活性上调及干性增强。⑤ 特异性突变特征：全基因组测序鉴定出IM特异的SBS17突变特征，该特征与晚期DNA复制、基因组低甲基化、氧化应激及吸烟相关。⑥ 克隆性造血作用：高水平克隆性造血（CH）是IM进展的独立风险因子，且与PIGR截短突变、IgA+浆细胞浸润增加及口腔来源细菌丰度升高相关。⑦ 干预靶点验证：来源于患者的类器官模型证实，双重抑制MEK/ERK与STAT通路的药物Pyrvinium可选择性清除高风险肠上皮化生细胞。

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Mutational Signatures and Clonal Hematopoiesis in Intestinal Metaplasia across Countries with Varying Stomach Cancer Incidence

2026-01-14 , doi: 10.1158/2159-8290.CD-25-0778