摘要：目的：探讨失眠与高血压病共病的疾病特点及中医药治疗思路，筛选核心用药规律与处方配伍。 方法：检索 CNKI、Wanfang Data、VIP、SinoMed、PubMed 数据库中使用中药复方治疗失眠合并高血压病的临床研究文献，将处方名称及组成药物录入 Excel 中，对药物的频次、类别、性味、归经进行统计，并使用 Ｒ Studio( v4． 2． 2) 进 行层次聚类与关联规则分析。检索 CNKI、Wanfang Data、VIP、SinoMed、PubMed 数据库中使用中药复方治疗失眠合并高血压病的临床研究文献，将处方名称及组成药物录入 Excel 中，对药物的频次、类别、性味、归经进行统计，并使用 Ｒ Studio( v4． 2． 2) 进行层次聚类与关联规则分析。 结果：共提取处方 74 个，中药 133 味。使用频次前 5 的中药分别为酸枣仁、白芍、 甘草、茯苓、首乌藤，高频中药功效分类依次为补虚药、安神药、清热药、平肝息风药、活血化瘀药。药性以平、寒为主，药味以甘、苦、辛为主，主要归肝、心经。层次聚类得到 5 类方药，关联规则得到核心药物组合，包括酸枣仁、龙骨、牡蛎、首乌藤、知母、白芍、天麻、钩藤。结论：失眠与高血压病共病病位以肝、心为主，病性以阳热多见，治疗注重滋阴养血、清心平肝。用药补、降、开三法并举，主予补缓，兼顾清降，不忘通调，共同和畅气血阴阳。处方以调肝为核心，养肝、平肝、清肝之法共用，肝之体用同治。

关键词：数据挖掘; 失眠; 高血压病; 中药复方; 用药规律

失眠是最常见的睡眠紊乱性疾病，也是第二常见的神经精神障碍 ［1］，睡眠问题与多个心血管疾病密切相关，高血压病为其中之一 ［2］。高血压病是最常见的慢性疾病之一，是全世界过早死亡的主要原因 ［3］，长期高血压不仅会导致心脑血管意外，还易伴发失眠、焦虑、抑郁等神经精神问题 ［4］。两病均为临床常见疾病，且随着生活压力的增大呈逐年上升趋势，严重危害患者身心健康 ［5，6］。目前，现代医学对于两者共病的治疗主要是镇静安眠药物与降压药的合用，但以上药物的长期使用易产生不良反应和依赖性 ［7］。 中医注重整体观、辨证论治，擅长处理复杂疾病且毒副作用小，有着巨大的应用潜能，但其治疗多依靠经验积累，复方的使用较为繁杂，对疾病的诊疗亦缺乏规范，故而探寻中医药治疗疾病的共性 与规律对于临床推广使用具有重大意义。数据挖掘是进行中医药研究的一种有效方法，它将机器学习、人工智能和其他技术相结合 ［8］，通过分析大量数据并提取其中的隐藏关系和信息，帮助我们更好地了解诊治特点与方法。本研究采用这一工具，基于多个数据库中已发表的临床研究对失眠合并高血压病进行探索，为临床共病的诊治提供参考。

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资料与方法

1.1文献来源与检索策略

检索中国知网(CNKI) 、万方(Wanfang Data) 、 维普 (VIP) 、中国生物医学文献服务系统 (SinoMed) 、PubMed 建库至 2022 年 12 月 12 日期间收录的中药复方治疗失眠合并高血压病的临床研究文献，中文检索词包括“失眠”“不寐”“睡眠障碍” “高血压”“中药”“草药”“临床研究”“临床观察” 等，英文检索词包括“Sleep Initiation and Maintenance Disorders”“Hypertension”“Drugs”“Chinese Herbal”“clinical trial”等，采用主题词加自由词的方式进行检索。

1.2纳入标准

纳入标准 (1) 研究类型: 临床研究类文献; (2) 研究对象: 符合失眠及高血压病诊断标准，年龄、性别不限; (3) 干预措施: 口服中药复方制剂，为单独使用或在对照组治疗基础上加用，药物组成明确，疗程、剂量不限; (4) 结局指标: 包括临床有效率、匹兹堡睡眠质量指数量表(Pittsburgh sleep quality index，PSQl) 评分、中医证候积分等，结果具有统计学差异，结局 评定为有效。

1.3排除标准

（1）重复发表的文献，仅选择时间最早的 1 篇; (2) 文献为系统评价、综述、个案报道等; (3) 试验组同时接受其他治疗干预(如针刺、艾灸、推拿、康复等) ; (4) 结局指标与研究无关或未给出具体疗效评定标准; (5) 试验数据有误或无法提取。

1.4数据规范

参照 2020 版《中国药典》 ［9］《中华本草》 ［10］及《中药学》 ［11］对纳入文献中的中药名称进行规范。为保证数据的聚合程度，按照药物原名称录入，如将“清半夏、法半夏、姜半夏”规范为“半夏”，“生龙骨、煅龙骨”规范为“龙骨”，而对因产地或炮制不同而药性差别较大的中药进行保留，如“地黄”与“熟地黄”等。

1.5数据分析

运用 Microsoft Excel 2021 录入文献资料建立数据库，对药物频次、类别、性味归经进行统计。使用 Ｒ Studio( v4． 2． 2) 进一步分析，采用 tidyverse 包进行数据整理，运用 hclust 函数进行层次聚类，factoextra 包中的 fviz_dend 函数绘制树状图，运用 arules 包进行关联规则分析，arulesViz 包进行可视化。

02

研究结果

2.1文献筛选结果

本研究共检索出文献 1469 篇( 其中 CNKI 95 篇、 Wanfang Data 745 篇、VIP 200 篇、SinoMed 426 篇、 PubMed 3 篇) ，通过去重，对标题、摘要、主要内容进行筛查，纳入临床研究128 篇。将处方依次录入 Excel 表中，去除重复及方中仅为单味中药或单味中药提取物的处方，最终得到处方74 个，涉及中药133 味。

2.2中药频次分析

对药物出现情况进行统计，频率( % ) = 药物频次/方剂总数 × 100% ，得到频率≥10% 的药物共 37 味( 见表 1) ，使用频次前五的高频中药为酸枣仁、白芍、甘草、茯苓、首乌藤。

2.3中药功效分析

按《中药学》中的药物功效对所有中药进行分类，使用频次≥50次的中药功效大类(一级分类) 依次为补虚药(202 次，占 25． 96% ) 、安神药(131 次， 占 16． 84% ) 、清热药(95 次，占 12． 21% ) 、平肝息风药(3 次，占 9． 38% ) 、活血化瘀药 (73 次，占 9． 38%) 。在中药功效小类( 二级分类) 中，养心安神药出现频次最高，其次是补气药、补血药。结果 见表 2。

2.4中药性味归经分析

对筛选出的 133 味中药进行性味归经分析，可见药性以平、寒为主，药味以甘、苦、辛为主，归经以肝、心为主。结果见图 1，2，3。

2.5聚类分析

对频次≥10次的中药进行层次聚类分析，设置 K = 7，主要得到以下几类药物: (1) 酸枣仁、茯苓与 甘草，为高频中药; (2) 白芍、熟地黄、阿胶、地黄、柏子仁、珍珠母、黄芩、黄连、半夏、白术、五味子为一组， 以滋阴清热为主; (3) 首乌藤、龙骨、牡蛎为一组，以重镇安神为主; (4) 天麻、钩藤、栀子、牛膝为一组， 以平肝潜阳为主; (5) 柴胡、当归、川芎、知母、远志、 茯神、丹参为一组，以调畅气血为主。此外，从聚类中可见龙骨 － 牡蛎，天麻 － 钩藤，远志 － 茯神等为常用药对。结果见图 4。

2.6关联规则分析

关联分析中，支持度(support) 代表高频药对组合占总体方药的比例，置信度(confidence) 代表方药交集的相同药物占某一方药的比例，采用 Ｒstudio 对 74 个处方进行关联规则分析，设置支持度≥0． 12，置信度≥0． 65，得到 30 组药物的关联结果(见表 3) ，利用 plot 函数对置信度前 15 组的药物进行可视化(见图 5) ，可见失眠合并高血压病的核心方药: 酸枣仁、 龙骨、牡蛎、首乌藤、知母、白芍、天麻、钩藤。

03

讨论

3.1 病在肝、心，以阳热为主，营卫阴阳失调为本

病在肝、心，以阳热为主，营卫阴阳失调为本失眠与高血压病均为临床常见疾病，常共同出现，互为因果。现代研究发现两病均与下丘脑 － 垂体 － 肾上腺轴(HPA) 失调、自主神经功能紊乱、免疫及代谢功能失调等病理变化有关 ［12］。从中医学来讲，失眠又被称为“不寐”“不得卧”“目不瞑”“夜不瞑”“不能眠”等，《黄帝内经》最早以营卫运行来阐述寤寐变化及失眠病机，在《灵枢·大惑论篇》 云: “卫气不得入于阴，常留于阳，留于阳则阳气满， 阳气满则阳跷盛，不得入于阴则阴气虚，故目不瞑矣” ［13］144 ，此条所述“阳不入阴”理论一直被后世医 家作为失眠的总病机。高血压病在古代无明确病名，一般认为其属中医学“头痛”“眩晕”的范畴，临床研究将其病机多归为阴虚阳亢，心肝火旺 ［14］。现代王清海教授结合中西医知识，提出可将“脉胀”作为高血压病中医病名的观点 ［15］，得到了一些学者的认同，脉胀的产生与营卫逆乱，血脉失和有关，正如 《灵枢· 胀论 篇》所云: “营气循脉，卫气逆为脉胀” ［13］72。由此可见，失眠与高血压病有着共同的病理机制，其产生均与营卫异常、阳盛阴衰有关，营卫阴阳失调为其根本。失眠与高血压病共病，其病所在脏腑，在药物归经上可以体现。通过本研究中药归经的统计结果可知其病位主要在肝、心。肝主藏血，主疏泄，为人体气机升降之枢纽，营卫气血的运行有赖肝对周身气机的调节。肝属木，心属火，肝为心之母，子母相互影响，肝与心为主要病位亦符合医家对两病的认识。其病所属性质，在药物四气上可以体现。《素问·至真要大论篇》有云“寒者热之，热者寒之” ［16］，指出阳热证用寒凉药、阴寒证用温热药这一基本用药原则。寒热温凉平的特性可反映药物影响机体阴阳盛衰、寒热变化的作用倾向，本研究的中药四气统计以平、寒多见，可知失眠合并高血压病患者机体多处于阳热状态，需用寒凉 药物进行清降，在功效统计中清热药出现 95 次，为高频药物类别，亦反映出这一特点，这也与失眠合并高血压病多为阳盛阴衰的病理变化相一致。

3.2药以甘、苦、辛味为用，补、降、开法并举

五味是中药药性理论的重要内容，为酸、苦、 甘、辛、咸五种味道，与药物作用存在一定的联系， 可作为临床用药的参考，如《周礼·天官》所载“凡药以酸养骨，以辛养筋，以咸养脉，以苦养气，以甘养肉，以滑养窍 ［17］。”本研究药味以甘、苦、辛多见， 其中，甘能补能缓能和，有补益、缓急止痛、调和药性、和中的作用; 辛能散能行，有发散、行气、行血的 作用; 苦能泄能燥，有通泻、降泄、清泻、燥湿的作用。结合功效种类频率排序依次为补虚药、安神药、清热药、平肝息风药、活血化瘀药，可知各医家在治疗失眠合并高血压病时多使用甘味药补益脏腑之虚，缓和气血之急，如酸枣仁、首乌藤、甘草、茯苓等，此四味药为前五的高频药物，可见甘补为治疗之重。其次使用苦味药清上炎之火热，潜亢逆之肝阳，如黄连、黄芩、白芍、牛膝等，调节阴阳寒热之平衡。另佐用辛味药调整气血运行，防止过补过降，如川芎、当归、柴胡、半夏等。总体治疗将补、 降、开法同用，纠正机体偏颇之势。

3.3治以滋阴潜阳，调整气血

3.3.1重在补缓，滋阴养血补虚

失眠合并高血压病虽表现为阳热状态，但此为标，虚为本。通过层次聚类，本研究主要得到 5 个聚类处方。其中聚一类方包含酸枣仁、茯苓、甘草，此三味均为高频中药，也是酸枣仁汤组成部分。酸枣仁汤出自《金匮要略·血痹虚劳病脉证并治第六》， 论曰: “虚劳虚烦不得眠，酸枣仁汤主之” ［18］，其主要功效为养血安神，用于治疗心肝血虚型失眠，现代临床研究还发现其对焦虑、抑郁等精神类疾病以及高血压、冠心病、心脏神经官能症等心血管疾病具有一定的效果 ［19，20］，酸枣仁作为君药，药理研究显示具有镇静催眠、改善心肌缺血、降脂等作用 ［21］。此外，聚二 类方亦包含白芍、熟地黄、阿胶、地黄、柏子仁等补益类药物，用以滋阴养血，可见治疗时注重补缓。

3.3.2兼予清降，重镇潜阳平逆

本研究的聚三类方包含首乌藤、龙骨、牡蛎，以重镇安神为主。三药均为治疗失眠常用药物，龙骨与牡蛎为常用药对，具有平肝潜阳、镇惊安神的功效，两者配伍可见于《伤寒论》中的柴胡加龙骨牡蛎汤、桂枝加龙骨牡蛎汤，上述经方也被广泛用于失眠、焦虑、抑郁、心律失常、高血压病等疾病 ［22，23］。聚四类方则包含天麻、钩藤、栀子、牛膝，以平肝潜阳为主，可看作天麻钩藤饮加减。天麻钩藤饮出自于胡光慈的《杂病证治新义》，为临床治疗高血压病的重要方剂，现代药理研究显示此方可通过改善血管内皮功能，抑制 ＲAAS 系统，改善自主神经系统功能，保护靶器官等多个途径降低血压 ［24］，并具有一定的镇痛、镇静作用 ［25］，常用于各种心血管及神经系统疾病的治疗 ［26］。通过所得的三四聚类方可见在治疗时需兼予清降。

3.3.3佐以通调，交互气血阴阳

通调主要包含两部分，即交通阴阳与调畅气血。本研究聚二类方以滋阴清热为主，类似黄连阿胶汤加减，用以交通阴阳。黄连阿胶汤出自《伤寒 论·辨少阴病脉证并治》，论曰: “少阴病，得之二三日以上，心中烦，不得卧，黄连阿胶汤主之 ［27］。”方用黄芩、黄连直折心火，白芍、阿胶滋阴养血，药物配伍使得水升火降，心肾相交。此方多用于心肾不交型失眠，亦可用于焦虑、抑郁、高血压、糖尿病等多种疾病 ［28］。现有研究显示黄连阿胶汤可能通过提高脑内 GABA 浓度，降低 5 － HT 浓度等多种机制来 改善睡眠 ［29］，方中清热类药物对交感神经活性有明显的抑制作用，可降压并减慢心率 ［30］。本研究聚五类方包含柴胡、当归、川芎、知母、丹参等药物，可看作柴胡类方，用以调畅气血。小柴胡汤、柴胡舒肝散、逍遥散等方剂在临床上被广泛用于神经精神、心血管、 消化、内分泌等系统疾病以及妇科疾病，柴胡作为核心药物，具有抗抑郁、抗炎、免疫调节、护肝、抗肿瘤等作用 ［31］。失眠与高血压病产生的根本是气血阴阳的 失调，故治疗不忘交通上下内外，气血阴阳同调。

3.4方以调肝为要，体用同治

通过关联规则得到治疗失眠合并高血压病的核心药物组合有酸枣仁、龙骨、牡蛎、首乌藤、知母、 白芍、天麻、钩藤，以上药物多归于肝经，可知对失眠合并高血压病进行治疗时，调肝为重要原则。具体药物可分为三类: (1) 养肝组: 包括酸枣仁、首乌藤、白芍。酸枣仁味酸甘性平，入肝、胆、心经，首乌藤味甘性平，入心、肝经，两者为常用养血安神药， 对改善失眠具有显著效果 ［32，33］，酸枣仁还具有抗心律失常、降压、降脂的功效 ［34］; 白芍酸苦微寒，归肝、 脾经，可养血敛阴、凉肝活络、调畅气机，研究发现白芍总苷可影响肾素 － 血管紧张素系统、炎症反应及胰岛素抵抗而降压 ［35］，还可抑制大脑皮层而镇静 ［36］。此外，知母与酸枣仁同为酸枣仁汤药物组成，味苦甘性寒，合用可清热泻火、滋阴润燥，调节阴阳而改善失眠，现代研究还发现知母皂苷可调节钙离子浓度，对改善血压具有一定功效 ［37］。(2) 平 肝组: 包括龙骨、牡蛎。龙骨、牡蛎为镇静安神药对，龙骨味甘涩性平，入心、肝、肾、大肠经，牡蛎味咸性微寒，入肝、胆、肾经，两者均为矿物药，功效类似，可平肝潜阳，镇静安神，延长睡眠时间 ［38］，同时， 柴胡加龙骨牡蛎汤在临床中被运用于高血压的治疗中，显示出一定的降压效果 ［39］。( 3) 清肝组: 包括天麻、钩藤。天麻、钩藤为治疗高血压药对，天麻味甘性平，入肝经，钩藤味甘性凉，入肝、心包经，两药合用共同发挥息风定惊、清热平肝的功效。天麻中的有效成分天麻素不仅可以减少内皮素与血管紧张素的释放而降低血压，又可抑制中枢神经而镇静催眠 ［40］。钩藤中的钩藤碱是降压的主要物质，此外，钩藤还具有抗氧化、抗炎、抗衰老等作用，可用于多种神经系统疾病 ［41］。 上述药物配伍为治疗失眠合并高血压病的核心药物组合，共同发挥滋阴潜阳、清热调肝的作用。 肝在中医脏腑辨证中占据着重要位置，主藏血而体阴，主疏泄而用阳，肝体和肝用相互关联、相互影响，发生病变时易见体用同病。对于肝病的治疗， 《黄帝内经》首先提出“肝苦急，急食甘以缓之”，“肝欲散，急食辛以散之，用辛补之，酸泻之”，明确了甘缓、辛散、酸收的基本治法。《金匮要略》指出“肝之病，补用酸，助用焦苦，益用甘味之药调之”，在之前基础上增加了苦泻的治疗方法。清代叶天士将肝之体用理论与之结合，在《临证指南医案》中云“考 《内经》治肝之法，不外辛以理用，酸以治体，甘以缓急” ［42］，提出肝病治疗在于调节肝之体用的理论。 之后的王旭高对治肝经验进一步总结，指出“肝病最杂而治法最广”，提出更为详细的治肝三十法。 本研究所得的药物核心组合从基本的治肝思路入手，集养肝、平肝、清肝三法于一体，体用兼顾，调和周身气血阴阳而治疗疾病。 综上所述，失眠与高血压的发生呈现不断上升的趋势，而中医擅长用一个中药复方同时解决多个具有关联性的问题，在治疗失眠合并高血压病上具有重大优势与潜能。本文通过数据挖掘对失眠合并高血压病的用药进行研究，得出失眠合并高血压病患者多属阳热之证，病在肝、心，涉及肺、脾、肾。 失眠与高血压病共病的病机多归于阳盛阴衰，治疗重在补缓，滋阴养血补虚; 兼予清降，重镇潜阳平逆; 佐以通调，交互气血阴阳。用药将补、降、开三法同用，共同纠正脏腑之偏颇。处方尤重调肝，肝之体用同治，临床可参考酸枣仁汤、天麻钩藤饮、柴胡加龙骨牡蛎汤等方剂进行加减。 本研究是在经过临床验证有效的基础上进行探索，可为中医药治疗失眠与高血压病共病提供一定的指导。但本研究仍存在缺陷，受研究方法和样本量限制未将舌脉、药物剂量纳入分析，缺少量效关系及舌脉参证的研究，同时，未能纳入证候及患者资料，缺少方、症、证对应关系的研究。因此，未来可进一步改进研究方法、纳入更多样本量，多角度进行挖掘，为失眠合并高血压病的中医药治疗提供更全面的科学依据。

参考文献：略