抑郁症是一种以持久的心境低落为主要特征，伴有幻觉、妄想等症状的精神障碍，具有患病率高、临床治愈率低等特点。《2022国民抑郁症蓝皮书》显示，62.36%的人经常感到抑郁，且抑郁症发病群体呈年轻化趋势。根据世界卫生组织的预测，到2030年抑郁症或成为世界负担首位的疾病，对人民身心健康造成极大影响[1]。中医并无“抑郁症”一词，从临床症状而言属“郁证”范畴，情志致病居多，起病以气机郁滞为主，病程较长且易反复发作，疾病后期具有虚实夹杂、本虚标实的特点，伴心、肝、脾等脏腑功能失调，目前认为肝郁脾虚、心脾两虚、痰气郁结等病机贯穿郁证始终[2-3]。而甘草味甘性平，归心、肺、脾、胃经，具有补脾、益气、祛痰等功效。甘草之于郁证治疗，可调畅气机、解肝郁之结，补益心脾、宁心安神，缓解药毒、保护脾胃，与郁证全过程病机契合。临证常应用甘麦大枣汤、逍遥散等含甘草方剂治疗郁证，临床疗效确凿[4]。有学者对中医药治疗抑郁症用药规律进行总结，发现甘草在单味药使用频次中以78%占比位居第2[5]，这也证实甘草在抗抑郁中的重要地位。本文旨在梳理甘草活性成分及其抗抑郁机制，为甘草提取物及其复方的进一步开发利用提供系统总结与方法参考。

1甘草抗抑郁活性成分

甘草是豆科植物甘草Glycyrrhiza uralensisFisch.、胀果甘草G. inflataBat.或光果甘草G. glabra L．的干燥根及根茎，可生用或蜜炙，味甘、性平，归脾、胃、心经[6]，常作为佐使药在方剂中使用。甘草具有补脾益气、祛痰止咳、缓急止痛、清热解毒、调和诸药之功效，常用于脾胃虚、乏力、心悸、气短、咳痰、四肢疼痛等症状[7]。甘草的活性成分有很多，包含300多种黄酮类、20多种三萜类，以及多糖类、酚类、生物碱类、氨基酸、挥发性油和矿物质等[8]。这些化合物中许多具有神经调节作用，与神经精神疾病关系密切[9]。而其中的黄酮类、三萜类以及多糖类成分在抗抑郁方面表现出色。

1.1黄酮类

黄酮类化合物泛指2个苯环通过3个碳原子相互连接而成的一系列化合物，是具有C6-C3-C6结构的一类化合物的总称。据报道，现如今已从甘草中分离鉴定到黄酮类、异黄酮类和查耳酮类等约300多种黄酮类化合物，它们具有抗氧化、抗炎、抗肿瘤、抗衰老、抑菌以及免疫调节等作用[10]。而黄酮类中的甘草素、异甘草素、甘草苷和异甘草苷等活性成分抗抑郁研究较多，其中的抗抑郁靶点主要涉及脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）、Toll样受体4（Toll-like receptor 4，TLR4）信号通路、核因子-κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）信号通路、NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3，NLRP3）炎症小体活化通路以及氧化应激相关标记物等。研究采用的模型主要是慢性不可预见性温和刺激（chronic unpredictable mild stress，CUMS）、慢性束缚应激（chronic restraint stress，CRS）、慢性社会挫败应激（chronic social defeated stress，CSDS）以及药物脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）、谷氨酸（glutamate，GLU）和皮质酮（corticosterone，CORT）等诱导的抑郁损伤模型。具体见表1。

1.2 三萜类

三萜类成分是由6个异戊二烯单位聚合而成，甘草的三萜类物质主要来自它的根茎部位，主要结构为四环三萜和五环三萜，具有抗炎、保肝、抗病毒等作用[24]。其中的甘草酸和甘草次酸抗抑郁作用研究较多，抗抑郁靶点主要涉及高迁移率族蛋白B1（high mobility group box-1 protein，HMGB1）、犬尿氨酸途径（kynurenine pathway，KP）和TLR4信号通路等。18β-甘草次酸（18β-glycyrrhetinic acid，18β-GA）是甘草酸在体内的代谢产物，也是甘草活性成分之一，研究表明其具有较好的抗抑郁效果[25]。甘草酸二铵具有一定的抗炎及改善肝功能的作用，已开发成为甘草酸二铵肠溶胶囊等产品，常用于伴有谷丙氨基转移酶升高的急、慢性肝炎的治疗[26]，近年来也有研究发现其可以降低炎症的水平，从而辅助改善抑郁患者的症状[27]。三萜类成分研究对象包括临床抑郁症患者、以及CUMS、CRS、CSDS、LPS、利血平、6-羟基多巴胺盐酸盐（6-hydroxydopamine hydrochloride，6-OHDA）等诱导的抑郁损伤模型。具体见表2。

1.3 多糖类

多糖（polysaccharides）是由多个单糖分子脱水结合形成，广泛存在于微生物和植物等天然产物中，是一类重要的生物大分子。甘草多糖由甘露糖、半乳糖、鼠李糖、葡萄糖和阿拉伯糖等成分组成[39]。甘草多糖具有多种生物活性，如抗氧化、免疫调节、抗肿瘤、抗菌、抗炎等[40]。目前甘草多糖抗抑郁直接研究不多，主要聚焦于甘草多糖在抗炎、调节肠道菌群和调节免疫方面，提示其具有抗抑郁的潜力。Qiao等[41]研究发现甘草多糖调节肉鸡肠道菌群，表现为拟杆菌门丰度降低而瘤胃球菌和厚壁杆菌丰度上升，并伴有血清TNF-α、IL-1β、IL-6和二胺氧化酶（diamine oxidase，DAO）水平降低。Song等[42]发现低相对分子质量的甘草多糖能够逆转环磷酰胺（cyclophosphamide）诱导的肠粘膜损伤，增加了CD4+T淋巴细胞的数量，上调白细胞介素4（interleukin 4，IL-4）、白细胞介素2（interleukin 2，IL-2）等细胞因子来减少免疫抑制，说明甘草多糖是一种天然的免疫增强剂和治疗肠道炎症性疾病天然药物。Du等[43]发现甘草多糖在体内外实验中对细胞色素P450的活性均有明显的抑制作用，降低谷氨酸受体GluN2A和GluN2B亚基的表达，提示甘草多糖具有治疗神经系统疾病的潜在作用。

2甘草抗抑郁机制

2.1调节神经递质

单胺类神经递质假说是医学界广泛接受的抑郁症发病机制，该假说认为单胺类神经递质如5-HT、NE和多巴胺（dopamine，DA）等合成或分泌减少时，中枢冲动传导受阻，最终导致抑郁[44-45]。单胺氧化酶（monoamine oxidase，MAO）可以调节单胺类神经递质如5-HT、NE和DA的代谢，研究表明异甘草素可以竞争性抑制MAO活性，从而减少多巴胺能神经元退化和兴奋性毒性，这也说明异甘草素在治疗抑郁症方面的巨大潜力[46]。Yu等[47]发现异甘草苷可以通过降低单胺酶活性，提高5-HT水平，从而减少慢性神经病理性疼痛诱发的抑郁行为。

随着临床经验的积累，三环类等用于提高突触间隙中5-HT、NE水平的药物药效延后、不良反应多等缺点逐渐显露[48]。神经递质的研究开始由单胺类扩展到胆碱类和氨基酸类。例如，基底前脑中的胆碱能神经元通过释放乙酰胆碱（acetylcholine，ACh）来调节学习和记忆，该神经元的缺失会诱发认知障碍和抑郁症[49]。而突触间隙谷氨酸浓度增高时，N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA）受体的激活可导致离子失衡，大量神经元功能受损，这也是抑郁症的重要原因之一[50]。Miyazaki等[51]研究发现甘草查耳酮A可以充当乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase，AChE）抑制剂，使大脑中神经递质ACh的水平升高，这或许可以改善抑郁症患者认知能力。Lin等[52]研究发现异甘草素则能显著抑制蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）信号通路，减少脑皮质神经末梢谷氨酸的释放，发挥神经保护作用。因此，甘草黄酮类成分不仅可以提高突触间隙中单胺类递质的浓度，并且在调节胆碱能和氨基酸能神经元递质失衡方面，黄酮类中甘草查耳酮和异甘草素也具有较好的疗效，这些活性成分有望进一步开发成为新型抗抑郁药物。

2.2抗氧化应激

线粒体作为细胞能量的主要来源，氧化磷酸化生成ATP过程中会伴有活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）的产生；当线粒体功能障碍时，ROS会过度积累，导致细胞自噬、凋亡、坏死以及炎症的出现[53]。越来越多证据表明，氧化应激产生的ROS是神经元细胞损伤引发抑郁症的关键所在[54]。Sadek等[55]研究发现CUMS诱导的抑郁大鼠模型可以使血浆醛固酮、皮质酮和MDA水平显著上升，同时伴随有谷胱甘肽（glutathione，GSH）和SOD减少，利用300 mg/kg剂量甘草提取物ig治疗后可以显著改善氧化应激相关指标。Chen等[56]发现甘草总黄酮以剂量相关性方式降低HT22细胞中的ROS水平，改善脂多糖诱导的氧化应激，起到神经保护作用。在单体研究方面，Liu等[15]用甘草苷ig CUMS诱导的抑郁小鼠模型可以使其海马中氧化应激标志物SOD活性增加，MDA含量降低，缓解氧化应激，提升小鼠抗氧化能力。甘草查尔酮B可以将H2O2处理的PC12细胞氧化应激恢复至与对照组几乎相当的水平[57]。异甘草素及其代谢物均对谷氨酸诱导的HT22细胞氧化应激起到保护作用，且其中代谢物紫铆因（butein）表现出比异甘草素更强的效果[58]。因此，体内外研究都表明甘草提取物，特别是甘草黄酮类成分能够有效降低氧化应激水平，从而减少ROS、MDA等代谢产物累积，发挥抗抑郁疗效。

2.3抗神经元凋亡

细胞凋亡是一种自主的程序性死亡方式，包括染色质浓缩、核膜破裂、细胞收缩和凋亡小体的形成等过程，神经元凋亡是许多神经精神疾病的基本病理特征[59]。樊紫周等[60]发现甘草总黄酮对CUMS抑郁大鼠模型的抑郁样行为具有良好的疗效，可以减少应激对于海马神经元再生的损伤。王秀云等[16]发现甘草苷可以使抑制凋亡因子Bcl-2蛋白表达上调，促进凋亡因子Bax表达下降，从而改善大鼠抑郁样行为。甘草查耳酮B预处理PC12细胞可显著降低H2O2诱导的细胞凋亡比率，同时也降低了凋亡相关蛋白Caspase-3的水平[57]。异甘草素预处理可以保护大鼠海马免受红藻氨酸诱导的突触功能障碍，表现为突触素、PSD-95、BDNF的水平较对照组显著上升，减少神经元损伤，从而改善认知功能[61]。尽管不同学者采用的动物模型和细胞模型有所差异，但是甘草提取物或活性成分在抗氧化应激和减少神经元凋亡作用中表现出较为一致的结果，这说明线粒体受损和氧化应激反应触发的内源性凋亡途径可能是引起抑郁症的核心机制，而黄酮类成分特别是其中的甘草苷和异甘草素能在多个环节进行干预治疗。

2.4 抗炎

炎症因子是一类具有促炎作用，能影响细胞功能的小分子蛋白质，目前研究较多的炎症因子是IL-6、IL-1β、TNF-α和干扰素（interferon）[62]。甘草的各种活性成分可以通过降低中枢和外周炎症因子水平发挥抗抑郁功效。小胶质细胞和星形胶质细胞的活化是中枢炎症的标志性改变，Yu等[63]研究发现甘草提取物可显著降低LPS处理后小鼠脑小胶质细胞中炎症因子TNF-α、IL-1β和IL-6的水平。Choi等[64]发现甘草的甲醇提取物可以抑制脑损伤小鼠星形胶质细胞的激活，发挥神经保护作用。甘草查耳酮A也能通过BDNF-TrkB通路增强认知活动，并表现出对小胶质细胞活化的抑制作用，从而能够缓解神经炎症[65]。

虽然目前关于中枢神经炎症与抑郁症关系研究较多，但近年来研究发现外周炎症因子也可以通过降低血脑屏障通透性增强机体对抑郁症的易感性[66-67]。研究表明抑郁症患者血清中的促炎细胞因子和急性期蛋白相较于健康组显著增加[62]。动物实验方面，Harald等[68]发现甘草根提取物中的甘草酸能够阻断TLR4发挥抗炎特性，从而保护神经元功能，并且发现甘草酸可能通过影响血脑屏障和大脑白质完整性来发挥抗抑郁作用。

此外，NLRP3炎症小体作为最典型的免疫传感器，已被证实在神经精神疾病中发挥重要作用[69]。刺甘草查尔酮与甘草查耳酮B都是NLRP3炎症小体的广谱抑制剂，前者可以与热休克蛋白90（heat shock proteins，HSP90）结合并抑制ATP酶活性，最终抑制NLRP3炎症小体激活[70]；后者可以直接与哺乳动物激酶NEK7蛋白结合，抑制其与NLRP3之间的相互作用，从而抑制炎症小体的激活[71]。HMGB1是一种非组蛋白染色体结合蛋白，在被释放到细胞外之后，会引发炎症性级联反应，继而导致抑郁症的发生[72]。在CUMS等诱导的抑郁症模型中，HMGB1抑制剂甘草酸可以通过减少TNF-α、IL-1β等炎症因子产生，抑制小胶质细胞的激活，改善抑郁样行为[28-29]。因此，甘草黄酮类和三萜类活性成分均有研究表明具有抗炎作用，其中以甘草酸为代表的三萜类成分能够拮抗炎症信号通路中TLR4、HMGB1等靶点活性，从而有效降低炎症因子水平发挥抗抑郁效果。

2.5调节“微生物-肠-脑轴”

近年研究表明，肠道菌群的紊乱也与抑郁症密切相关。肠道微生物能通过神经、内分泌、免疫等途径与大脑进行认知功能和抑郁症状的调控，而大脑也可借此渠道影响肠道菌群的结构和多样性[73-74]，这种双向调节的通道被称为“微生物-肠-脑（microbiota-gut-brain，MGB）轴”。甘草的多种成分可以通过改变肠道菌群构成以及降低肠上皮细胞通透性，调节MGB轴，从而改善抑郁状态。

研究表明，抑郁症患者肠道微生物中厚壁菌门（Firmicutes）与拟杆菌门（Bacteroidetes）丰度比例（F/B）相较于正常人显著下降[75]，而经甘草黄酮处理后可逆转这一现象，表现为大鼠肠道内厚壁菌门丰度上升而拟杆菌门下降[76]。但值得注意的是，过高的厚壁菌门丰度也会导致糖尿病、高血压等其他代谢综合征。例如，有研究证实2型糖尿病患者F/B值相较于正常人显著增加[77]，如果针对这一机制抗抑郁可能会增加抑郁症患者人群罹患糖尿病的风险。而值得庆幸的是，研究表明甘草多糖给药不仅可以升高小鼠肠道内F/B的值，而且能特异性增加厚壁菌门中与体质量控制和减少炎症反应有关的菌群丰度，削减与肥胖和消化道疾病有关菌群丰度，这提示甘草多糖或许是靶向肠道菌群调控抑郁状态的优选药物。

微生物信号和抑郁情绪可以激活HPA轴，增加皮质醇的合成和释放，也会导致肠道通透性增加，此时肠道代谢物和微生物群通过肠漏进入血液循环，加剧全身炎症反应，进而刺激微生物群-免疫-神经内分泌相互作用，这也与抑郁的发生密切相关[78]。甘草总黄酮和甘草黄酮B均可改善肠上皮细胞通透性，阻止了葡聚糖硫酸钠诱导的结肠上皮细胞凋亡并提升了紧密连接蛋白的表达水平[79-80]。甘草多糖也能改善肠上皮细胞屏障功能，从而减少病原体释放入血的机会[42]。

3甘草的复方应用

甘草的历史悠久，最早的记载可以追溯到东汉时期，《神农本草经》云：“气味甘平，无毒。主五脏六腑寒热邪气，坚筋骨，长肌肉，倍气力，金疮，解毒”。我国古代虽无“抑郁症”病名的记载，但“心烦不得眠”“默默不欲饮食”“其人如狂”等证候，以及百合病、梅核气、脏躁等相关病症与现代医学的抑郁症密切相关。甘草在临床上应用多以复方配伍的形式出现，逍遥散、四逆散、小柴胡汤、芍药甘草汤等经典名方沿用至今，在抑郁症防治方面发挥巨大的作用。具体见表3。

4结语与展望

甘草性平、味甘，作为一味常见补益药，可以调和药性，被称为“国老”。近年来，甘草活性成分抗抑郁作用和机制备受关注。本文系统的总结了甘草黄酮类、三萜类和多糖类等活性成分以及抗抑郁机制，发现甘草活性成分中黄酮类成分较多，包括甘草苷、甘草素、异甘草素和甘草查耳酮等，其抗抑郁作用机制和靶点也较为复杂多样，在调节神经递质、抗氧化应激、减少神经元凋亡和调节脑肠轴等多个方面表现突出。其次，甘草三萜类作用机制主要集中于抗炎方面，其中代表性成分甘草酸等能有效抑制TLR4和HMGB1等靶点蛋白活性，降低中枢和外周炎症因子的水平，从而发挥抗抑郁疗效。值得关注的是甘草酸已经开发为临床药物甘草酸二铵胶囊，用于急、慢性病毒性肝炎的治疗，近年来也有研究发现其可以通过降低患者血清炎症因子水平，辅助改善抑郁患者的症状[27]。这不仅说明了炎症因子和抑郁症的相关性，也证实了甘草活性成分用于临床药物开发的可行性和有效性。相比而言，甘草多糖防治抑郁症的直接证据相对较少，目前主要集中在抗炎和调节肠道菌群方面，主要起到减少肠道炎症、减少肠黏膜损伤和调节菌群的作用，提示其具有抗抑郁的潜力（图1）。

虽然甘草抗抑郁相关的实验研究有一定的进展，但目前活性成分发挥作用的分子机制和临床应用仍然不够全面和深入。首先，甘草成分复杂，其含有的多种微量元素的提取、鉴定仍不完善，且这些元素是否也具有抗抑郁疗效有待考证。其次，甘草活性成分作用机制复杂，目前研究多聚焦于单一信号通路，对各信号之间相互作用研究较少。最后，如何进一步提升甘草活性成分的生物利用率以及实现靶向治疗也是甘草开发应用中亟待解决的问题。

针对上述问题，未来研究可从以下几个方面深入开展。首先，可以应用高灵敏度仪器和多分析技术建立标准化的指纹图谱对甘草中微量元素进行鉴定，并且通过细胞模型筛选、动物模型验证以及临床实验研究考证其抗抑郁疗效和机制。其次，可以结合生物信息学、多组学技术等针对中药多成分、多靶点治疗的特性开展谱效分析，构建抑郁症防治“成分-靶点-通路”网络，实现中药药效物质及作用机理的智能解析，整合抑郁症发病的代谢通路和中药干预机制。最后，可以通过单体的化学修饰、纳米载体等研究，进一步提高单体药物的利用率和靶向性。

综上，本文总结了甘草中的主要抗抑郁活性成分并归纳了不同成分群的抗抑郁机制特点，对甘草药物研发的现状及存在的问题提出了一些建议。该项工作将为甘草在抑郁症临床治疗中的应用提供依据，为甘草活性成分的开发提供思路与策略。