泪腺上皮性肿瘤较为少见，原发性泪腺导管腺癌仅占泪腺上皮性肿瘤的 2%，由于其罕见性及缺乏统一的诊断标准，治疗方案尚不明确。本文描述了一个Her-2阳性病例并回顾了以前报告的病例。2012 年，一名 42 岁女性患原发性泪腺导管腺癌，接受经眼睑前眶切开术和辅助放疗治疗。2013 年 7 月，患者出现局部复发，接受眶内摘除术。2013 年 11 月，因颈部淋巴结进展，患者接受 7 个周期化疗（顺铂和表柔比星）联合HER2人源化单克隆抗体治疗（曲妥珠单抗和帕妥珠单抗），显著缓解。随后，患者接受全腮腺切除术、右颈淋巴结清扫术和辅助强子治疗。治疗完成 9 年后（113 个月），患者依然活着，没有疾病，毒性可接受。对于原发性泪腺导管腺癌，鉴于其通常具有侵袭性，早期确诊和多模式治疗可能至关重要。考虑到缺乏治疗指南，病例报告可能有助于患者管理。

背 景

泪腺上皮性肿瘤罕见，每年约有百万分之一的人罹患泪腺上皮性肿瘤，占所有眼眶恶性肿瘤的 5%–25%。2005 年WHO肿瘤分类描述了 30 多种不同的亚型。原发性泪腺导管腺癌（lgPDA）仅占所有上皮性泪腺肿瘤的 2%。由于其典型的高度侵袭性行为，需要早期诊断和长期随访。考虑到其罕见性和缺乏统一的诊断标准，治疗方案尚不明确。根据文献，应检测GCDFP-15、雄激素受体（AR）和人表皮生长因子受体2（Her-2）作为生物标志物，以明确诊断、指导治疗并进一步预测预后。本文描述了一个Her-2阳性病例并回顾了既往报告的病例。

病 例

患者女，42 岁，2012 年 12 月出现进行性眼睑肿胀、眼球突出，颌面部CT及眼眶MRI检查提示右侧泪腺有一大小为 2×1 cm肿块，中心有细小斑块状钙化，不均匀强化，外直肌及上肌群移位（图1），颈部超声检查未发现病变结节。

▲图1 MRI影像

2013 年 2 月 14 日，患者接受了经眼睑前眶切开术，并整块切除了病变。组织病理学检查显示腺癌，具有局部阳性边缘（pT1pNxR1）。肿瘤细胞对细胞角蛋白7（CK7）、p63、AR（1+）和Her-2（1+）有免疫反应。雌激素受体（ER）、孕激素受体（PgR）、细胞角蛋白20（CK20）和TTF-1的免疫染色为阴性。未检测MIB-1指数。全身PET-CT未发现全身受累的证据。患者接受了辅助放疗。为了避免危及器官（尤其是视网膜），采用影像引导下螺旋调强放疗（IG-IMRT）技术，分 25 次给予 50 Gy剂量。靶区由CT和术前MRI确定。治疗从 2013 年 4 月 8 日持续至 2013 年 5 月 13 日，期间未间断。根据CTCAE v4.1标准，放疗期间出现G2结膜炎和G2红斑。2013 年 7 月，眼眶MRI显示局部复发，表现为眶上肌内多发扩散（图2）。活检结果显示腺癌阳性。2013 年 10 月，PET-CT显示右侧眼眶软组织肿块代谢活性增加，无远端转移证据。2013 年 10 月 10 日，患者接受眼眶摘除术。2013 年 11 月，对右侧耳后淋巴结进行活检，并证实淋巴结受累。超声检查显示病理性颈部淋巴结（耳后；IIa和IIb级）。从 2013 年 11 月到 2014 年 3 月，患者接受了 7 个周期的顺铂和表柔比星化疗，同时接受靶向HER-2的人源化单克隆抗体治疗（曲妥珠单抗和帕妥珠单抗）。随后的MRI和PET显示对治疗有显著反应。2014 年 4 月 2 日行全腮腺切除术及右颈淋巴结清扫术：4/14淋巴结阳性。术后行辅助强子治疗。2014 年 5 月 12 日至 6 月 12 日对右侧眼眶及右侧颈淋巴结区进行碳离子放射治疗，处方剂量为 60 Gy（RBE），分 20 次（4 次/周），同时优化了双射束调强粒子放疗（IMPT）；2014 年 6 月 16 日至 6 月 24 日对右侧颈淋巴结区进行单射束优化质子放射治疗，处方剂量为 14 Gy（RBE），分 7 次（5 次/周）。患者继续接受定期随访，情况良好，无任何肿瘤复发。治疗完成 9 年后（113 个月），患者无病存活。患者中眼角处有 5 毫米皮肤瘘，未发生改变。记录的其它晚期毒性包括散发性感觉减退（G1）和口干（G1）。

▲图2 MRI影像

讨 论

lgPDA最早由Katz等人于 1996 年报道。据研究人员所知，已描述了 37 例病例，而过去 27 年来文献中仅报道了 18 例HER-2阳性病例。研究人员回顾性分析了 18 例病例报告和本文HER-2阳性lgPDA病例（表1和表2）。中位年龄为 59 岁（39-77 岁），大多数病例为男性（70.6%）。中位随访时间为 24 个月（2-120 个月）。最常见的症状是肿胀和眼球突出。这种肿瘤的典型CT表现是不规则病变，泪腺区域局部破坏，并且很少侵犯眼外肌或骨骼。在本文病例和之前描述的其它病例中，肿瘤内部存在钙化。

▲表1 17例已发表病例和本文病例的临床特征、受体状态和分期

▲表2 17例已发表病例和本文病例的治疗和肿瘤学信息

早期诊断至关重要，因为肿瘤似乎具有极强的侵袭性。尽管肿瘤最初通常不会出现局部区域或远处转移，但随后可能分别有 3%、24% 和 50% 的可能出现局部复发、淋巴结或远处转移。lgPDA的病理检查通常显示人类EGFR-2（HER2）受体阳性，而ER和PgR通常不表达。据此可以认为lgPDA更接近涎腺导管癌而不是乳腺癌。临床上，涎腺导管癌和泪腺癌的侵袭性表现相似，约一半患者会出现远处转移。因此，lgPDA的治疗借鉴了涎腺导管癌的治疗，大多数疗效数据都参考了后者。

泪腺癌局部控制率低，发病率和死亡率高。迄今为止，尚未制定标准治疗，大多数患者接受手术（肿瘤切除或摘除术）后进行放疗。然而，眼眶内摘除术后局部复发、远处复发和癌症相关死亡风险较高。因此，保眼手术后辅助放疗最近越来越受欢迎，但最佳时机和方法仍存在争议。

应用质子治疗甚至重离子治疗泪腺癌，被认为有望减少治疗场外的输送剂量，因为存在潜在的剂量梯度，并且重离子具有更高的生物效应。由于接受辅助放化疗的病例很少，因此化疗的疗效尚不确定。由于lgPDA罕见，化疗对lgPDA的疗效需要进一步研究。此外，一些研究表明雄激素阻断疗法可能对复发性或播散性涎腺癌患者有益。文献中报道了一例接受完全雄激素阻断疗法治疗的lgPDA（pT2NxM1）病例，患者存活超过 10 个月。Dennie报道了一例转移性lgPDA患者，用拉帕替尼（靶向HER-2和EGFR的酪氨酸激酶抑制剂）治疗，在确诊后存活了 4 年。

大约 30% 的涎腺导管癌存在HER2蛋白表达或基因扩增，且与预后不良相关，提示HER2是一个潜在的治疗靶点。然而，单一HER2靶向药物对HER2过表达的涎腺导管癌仅显示出部分疗效，这促使人们对联合疗法产生兴趣，以克服单一药物疗法的局限性。最近，曲妥珠单抗与帕妥珠单抗（一种HER2二聚化抑制剂抗体）的双重HER2抑制在HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗和转移患者中均表现出优异的抗肿瘤疗效，与单一的曲妥珠单抗HER2阻断相比，其总体生存率有所提高。最近的病例报告显示HER2阳性涎腺导管癌对HER2抑制剂双药治疗反应良好。文献中仅报道了 4 例接受靶向HER-2疗法治疗的泪腺肿瘤患者。其中 3 例带病存活，但随访时间很短，第三例患者在检出原发性肿瘤 48 个月后死亡。本文患者在完成所有治疗后已存活 109 个月，无疾病迹象，生活质量非常好。据研究人员所知，这是首批在此类患者中使用抗Her-2抗体的病例之一，也更好地证明了这些药物的积极治疗可能使复发性lgPDA完全缓解。最近，MyPathway篮子研究得出结论，靶向HER2治疗可能对多种KRAS野生型、HER2扩增和过表达的实体瘤都有效。

lgPDA是一种类似于涎腺导管癌的高级别上皮肿瘤。考虑到其通常具有侵袭性且缺乏治疗指南，尽早确诊可能至关重要。记录全球所有接受治疗的病例可能有助于更好地学习如何治疗这种罕见的肿瘤。

参考文献：

Deantoni, C. & Midulla, M. & Mirabile, Aurora & Chiara, A. & Lucchini, R. & Giannini, L. & Torrisi, M. & Fodor, Andrei & Muzio, N. & Dell'Oca, Italo. (2024). Primary Ductal Her-2 Positive Adenocarcinoma of Salivary Gland: A Long Follow-Up Case Report and Review of the Literature. Case Reports in Ophthalmological Medicine. 2024. 10.1155/2024/4410206. https://doi.org/10.1155/2024/4410206