维生素D已被报告可以抑制癌细胞生长、促进细胞死亡、减少肿瘤中的血管形成，并减少肿瘤相关纤维细胞的促癌活动。尽管一些研究发现更高的维生素D水平与几种癌症的发病率降低或死亡率降低有关，但维生素D对癌症发展的确切影响以及其与免疫系统和菌群的相互作用仍不完全清楚。

维生素D存在于两种特殊的形式——D2和D3，这两种形式在肝脏和肾脏这两个“工作室”中转变成活跃的形态。一旦激活，它们就像是拥有魔法的钥匙，与身体中的维生素D受体相结合，启动和调整基因的表达。

在这一切发生的同时，Gc球蛋白扮演着重要的角色。它与维生素D的代谢产品结合，将其存储在血液中。研究表明，缺乏Gc蛋白的小鼠在对抗特定黑色素瘤细胞系方面表现出显著的免疫依赖性抵抗力。这些小鼠与具有正常Gc蛋白水平的对照小鼠相比，能更有效地控制肿瘤生长，并在肿瘤中积累更多的活化的CD4+和CD8+ T细胞。此外，Gc缺乏的小鼠还显示出对常用的免疫检查点阻断疗法，如抗PD-1和抗CTLA-4治疗的更强反应。

当缺少Gc蛋白的小鼠与正常小鼠共同生活时，正常小鼠也学会了如何抵抗肿瘤，好像这种抵抗能力可以通过共同生活传递一样。通过进一步的实验，研究人员发现，这种抵抗能力实际上与小鼠肠道中的微生物有关。更有趣的是，通过将缺乏Gc蛋白的小鼠的粪便移植给正常小鼠，正常小鼠的肿瘤抵抗能力也得到了提升。

于是，研究者们探讨了维生素D与肠道微生物之间的关系。他们发现，即使增加了维生素D的摄入，如果小鼠是无菌的（即没有肠道微生物），它们的肿瘤抵抗力也没有提高。这表明仅仅增加维生素D3的摄入并不能直接增强小鼠对肿瘤的抵抗力，特别是当这些小鼠缺少关键的免疫细胞类型，如T细胞、B细胞或某些免疫信号分子时。

原来，维生素D通过肠道上皮细胞的维生素D受体（VDR）发挥作用，调节基因表达，从而影响宿主的生理状态。通过对小鼠粪便样本进行宏基因组学分析，研究确定了在不同维生素D水平和遗传背景下肠道微生物的多样性和组成差异。研究发现维生素D水平的增加促进了革兰氏阴性杆菌的增长，而抑制了普雷沃特菌的生长，这种变化与增强的肿瘤抵抗力相关。通过口服灌胃实验，研究证实了革兰氏阴性杆菌可以增强小鼠对肿瘤的抵抗力，但这种效应需要足够的维生素D水平才能实现。

总的来说，这项研究表明，维生素D、肠道微生物群和免疫系统之间的相互作用对癌症免疫非常重要。虽然维生素D本身直接对肿瘤抵抗力的提升有限，但它通过影响肠道微生物组成来促进免疫系统对癌症的抵抗，这种影响还可以通过粪便移植的方式传递给其他小鼠。

参考文献：

Giampazolias E, Pereira da Costa M, Lam K C, et al. Vitamin D regulates microbiome-dependent cancer immunity[J]. Science, 2024, 384(6694): 428-437.