Neuropeptide FF (NPFF)，一种属于 RF-酰胺肽家族的八肽，是 NPFF1 和 NPFF2 受体的激动剂，对二者的 Ki 值分别为 2.82 nM 和 0.21 nM。Neuropeptide FF 可诱发戒断综合征，发挥抗阿片样物质作用与镇痛作用，通过钙依赖机制从大鼠脊髓释放，调控记忆、自主神经功能与神经内分泌功能，调节疼痛与阿片类镇痛作用，减少摄食量、刺激摄水量、改变心血管参数，且在下丘脑室旁核神经元中表现出差异性活性。Neuropeptide FF 存在于哺乳动物的中枢神经系统与外周组织中，阿片耐受期间大鼠脑脊液中 NPFF 免疫反应性增强，且外周炎症期间大鼠脊髓与背根神经节中的 NPFF 基因和 NPFF-R2 基因表达上调。Neuropeptide FF 可用于戒断综合征、疼痛、炎性痛及神经病理性痛的研究。

基本信息

• 英文名称：Neuropeptide FF，简称 NPFF，属于哺乳动物 RF 酰胺超家族内源性神经肽，又称阿片调节八肽
• 中文名称：神经肽 FF
• CAS 号：99566-27-5
• 分子式：C54H76N14O10
• 分子量：1081.27
• 氨基酸序列：Phe-Leu-Phe-Gln-Pro-Gln-Arg-Phe-NH₂
• 单字母序列：FLFQPQRF-NH₂
• 三字母序列：H-Phe-Leu-Phe-Gln-Pro-Gln-Arg-Phe-NH₂
• 氨基酸数量：8
• 末端修饰：N 端苯丙氨酸保留游离 α- 氨基，C 端苯丙氨酸 α- 羧基经酰胺化封闭；分子含 3 个苯丙氨酸残基，无半胱氨酸、甲硫氨酸与色氨酸残基，不存在分子内二硫键结构
• 等电点：约 10.8，强碱性八肽，序列内含 1 个精氨酸碱性侧链残基，无酸性氨基酸侧链，C 端酰胺化无游离羧基负电荷，中性生理缓冲环境下整体携带净正电荷
• 理化属性：该多肽是从哺乳动物中枢神经系统中分离得到的内源性 RF 酰胺家族神经肽，可特异性结合并激活 NPFF1 与 NPFF2 两类 G 蛋白偶联受体，以痛觉调制、阿片功能调控为核心活性，同时参与神经内分泌、心血管稳态、摄食节律等多系统生理调控，是痛觉机制研究、阿片耐受与依赖机制解析领域的重要工具多肽。

结构信息

该多肽为 C 端酰胺化的线性八肽，无分子内共价交联结构，整体因中段脯氨酸诱导呈现紧凑弯折构象，具备 RF 酰胺超家族的典型结构特征。C 端二肽 Arg-Phe-NH₂是家族高度保守的核心药效基序，为受体识别与激活的必需结构：精氨酸侧链胍基带正电荷，通过静电作用锚定受体胞外域的酸性识别位点，触发受体构象改变；苯丙氨酸的芳香侧链嵌入受体跨膜结构域的疏水结合口袋，提供核心结合能；C 端酰胺化修饰消除末端游离负电荷，精准匹配受体结合腔的电荷环境，是维持受体激动活性的必需结构，缺失后生物活性会显著下降，同时酰胺化可阻断羧肽酶降解通路，提升肽段的体内代谢稳定性。

中段第 5 位脯氨酸诱导肽链形成稳定 β- 转角，固定肽链整体空间走向，使两端疏水芳香残基以最优取向同时适配受体结合口袋的两个疏水区域；两侧谷氨酰胺的极性侧链可形成氢键网络，进一步稳定配体 - 受体复合物构象。N 端 Phe-Leu-Phe 区段构成辅助疏水结合界面，两个苯丙氨酸残基协同增强受体结合亲和力，亮氨酸的脂肪族侧链进一步强化疏水相互作用。整体分子构象紧凑刚性适中，对哺乳动物 NPFF1 与 NPFF2 受体均具有纳摩尔级高结合亲和力与强效激动活性。

作用机理及研究进展

作用机理

神经肽 FF 是内源性 RF 酰胺受体配体，主要通过特异性结合并激活 NPFF1 与 NPFF2 两类 G 蛋白偶联受体发挥生理效应，受体主要偶联 Gi/o 型 G 蛋白。受体激活后抑制腺苷酸环化酶活性，降低胞内环磷酸腺苷水平，同时调控钙、钾离子通道活性与丝裂原活化蛋白激酶通路，介导多重生物学效应。

中枢神经系统内，该肽广泛分布于脊髓背角、下丘脑、脑干等痛觉与内分泌调控核团，核心功能为调控痛觉传导与阿片系统功能：可双向调制痛阈，参与内源性痛觉稳态维持，同时作为内源性阿片调节因子，调控吗啡等阿片类物质的镇痛效应，介导阿片耐受、躯体依赖与戒断反应的形成；还可调节催乳素、生长激素、加压素等多种激素的释放，参与心血管稳态、摄食行为、睡眠节律与应激响应的调控。外周组织中，该肽参与免疫调节、平滑肌张力调控与炎症反应过程。

研究进展

该多肽于 1985 年首次从牛脑组织中分离纯化，因 C 端特征性苯丙氨酸残基与酰胺化修饰得名，是首个在哺乳动物中被鉴定的 RF 酰胺家族神经肽。其发现拓展了内源性痛觉调控系统的分子组成，证实哺乳动物体内存在独立于阿片系统的肽类痛觉调控通路，为痛觉机制与阿片作用研究提供了全新的靶点方向。

后续研究成功克隆鉴定 NPFF1 与 NPFF2 两类受体，明确了其组织分布特征、信号转导通路与配体选择性，系统解析了该肽的构效关系规律，证实 C 端 RF 酰胺基序为核心活性单元，N 端序列决定受体亚型偏好，为后续配体优化与药物开发奠定了结构基础。早期研究多聚焦于痛觉调制与阿片相互作用，逐步阐明了其参与阿片耐受与戒断反应的核心机制，证实该系统是干预阿片依赖的潜在靶点。

近年来，该肽的生理功能谱系持续拓展，其在神经内分泌紊乱、心血管疾病、慢性疼痛、睡眠障碍中的病理作用逐步被揭示；基于 NPFF 受体开发的选择性激动剂与拮抗剂，在慢性疼痛治疗、阿片耐受干预、血压调控等方向展现出良好的应用前景，部分候选分子已进入临床前评价阶段。现阶段该多肽一方面作为标准工具配体，广泛支撑 RF 酰胺受体功能验证、痛觉环路解析与阿片作用机制研究；另一方面作为先导分子，参与新型非阿片类镇痛与抗依赖药物的开发。

溶解保存

该多肽兼具碱性精氨酸残基与多个疏水芳香残基，水溶性中等，易溶于稀乙酸溶液、二甲基亚砜与甲醇，中性磷酸盐缓冲液与生理盐溶液中可溶，高浓度使用时可通过少量有机溶剂预溶后再用缓冲液梯度稀释；弱酸性至中性环境下构象与生物活性稳定，强碱性环境会加速肽键水解、破坏 C 端酰胺基团，造成生物活性不可逆丧失。

分子不含半胱氨酸、甲硫氨酸与色氨酸等高氧化敏感残基，整体化学稳定性优异，对光照、氧气不敏感；体内外主要降解途径为蛋白酶水解，N 端无修饰易受氨肽酶切割。

冻干粉密封置于干燥环境存放，零下二十摄氏度可长期稳定储存；配制完成的无菌多肽溶液分装为单次使用小体积冷冻保存，可耐受一定次数冻融；四摄氏度可短期密封存放，储存全程远离高温、强氧化剂与强碱性体系。

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