虽然近年来有家族性发病的报道，但绝大多数乳头状癌仍属于非家族性散发病例。

电离辐射

电离辐射是乳头状癌已知最主要的危险因子。体外的X射线及γ射线照射、儿童期颈部辐射，都会导致癌变的危险性升高，这包括对恶性肿瘤及良性疾病的体外照射治疗，以及事故导致的核素碘、核武器爆炸或核反应堆事故所致的Y射线照射。在1930-1950年，美国及少数其他国家常将体外射线治疗广泛用于头部和颈部良性疾病，导致儿童期受到放射线照射的个体甲状腺癌发病率显著上升。

不过，20世纪50年代已经放弃用放射线治疗良性疾病，因此，放射治疗作为病因的影响已经渐渐下降。例如，1978-1980年诊断为甲状腺癌者，有射线暴露史的为12%，而1996年确诊者则为5%。然而，对于恶性肿瘤的放射治疗（如霍奇金病）仍是射线诱导的乳头状癌的一个因素。1986年的切尔诺贝利核电站事故，导致在儿童期暴露于射线者有4000多人发生了乳头状癌。但用于诊断目的的X线照射、职业性射线暴露以及治疗甲状腺功能亢进症的高剂量核素碘，并未发现增加患癌风险。

当甲状腺受到的照射剂量在0.2~2Gy时，射线诱发癌的风险与受照剂量之间为线性关系，剂量再增加，风险不会进一步增高。此风险与暴露时的年龄之间具有强负相关性，婴儿期有暴露史的儿童患病风险最高，成人的风险相对较低，甚至可能无明显影响。

射线暴露与患癌之间时间间隔最短的为4年，此风险可持续达40年或更长。射线诱导的甲状腺癌中，乳头状癌是最常见的类型，多为实体生长方式（实体亚型乳头状癌)。射线相关乳头状癌的分子机制牵涉基本的染色体重排，例如RET/PTC，而BRAF、RAS以及其他基因的点突变在射线相关乳头状癌中罕见。

高碘饮食

高碘饮食是另一个潜在危险因素。高碘饮食地区乳头状癌的发病率也较高，如冰岛、日本和太平洋岛国。严重碘缺乏地区广泛补碘后，滤泡癌和未分化癌发病率下降，而乳头状癌的比例升高，此升高是由于高碘饮食、其他肿瘤类型下降或是由于许多国家的乳头状癌发病率都普遍升高所致，目前尚不清楚。

前期良性甲状腺疾病

良性甲状腺疾病史是已经得到充分证明的乳头状癌危险因素。

预先存在的孤立性甲状腺结节和腺瘤使患癌危险性增加27~29倍之多，而多结节性甲状腺肿只增加6~9倍。甲状腺良性疾病与乳头状癌的联系之间的遗传机制尚未完全了解，RAS基因的突变常见于滤泡性腺瘤，并可能使之容易发生恶性转化。另一种可能是在腺瘤和增生性结节中，细胞增殖率升高，可能通过提高分裂细胞突变的概率而促进癌发生。患癌风险升高的部分原因也可能是由于更先进的甲状腺检查手段及对良性甲状腺结节普遍采用外科切除，得以查出较小的恶性肿瘤。

乳头状癌和另外两种甲状腺良性疾病（Graves病和慢性淋巴细胞性甲状腺炎）之间的关系尚有争议。许多研究都报道，伴Graves病及桥本甲状腺炎者外科切除的甲状腺标本中乳头状癌发病率较预想的要高，然而，重度炎症所致的上皮细胞改变常很难与乳头状癌的改变相鉴别。流行病学病例对照和大样本回顾性研究未能在以上良性疾病与患癌风险升高之间发现相关性。另外，有研究声称，在上述病例的甲状腺中发现有RET/PTC基因重排。然而此分子改变的存在并未得到完全证实，迄今为止尚无确定证据说明桥本甲状腺炎与乳头状癌之间有因果关系。

据报道，在美国甲状腺乳头状癌中，有Graves病、甲状腺炎、甲状腺肿病史者分别为2%、8%、14%。

激素及生育因素

生育期女性乳头状癌发病率较高，提示激素及生育因素在乳头状癌发病中的可能作用。然而，尚未见雌激素或其他特异性激素与甲状腺癌之间有确切相关性。一组14个病例的对照研究发现，首次妊娠流产者乳头状癌的患病风险轻度升高，人工绝经者乳头状癌患病风险也轻度升高。部分研究发现，甲状腺癌患病风险轻度升高与妊娠次数、首次分娩年龄较大、使用含雌激素的制剂（如口服避孕药）有关，但此相关性未被其他研究证实。

遗传因素

甲状腺癌患者直系亲属患乳头状癌的危险比普通人群高5~9倍。约5%的乳头状癌具有家族性。

家族性癌常表现为两种情况：①已知的家族性多癌综合征的一部分；②肿瘤发生在几乎没有患其他癌危险的仅发生甲状腺癌的家族。

在第一种情况中，公认的是乳头状癌与家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis, FAP)之间的关系。FAP是由于定位于染色体5q21上的APC基因种系突变所致的一种常染色体显性遗传疾病，其特征为结肠多发性腺瘤性息肉、结肠癌、多种结肠外肿瘤及非肿瘤性疾病。1%~2%的受累患者发生甲状腺肿瘤，主要是乳头状癌，当用超声检查甲状腺时其发病率可能较高。此种情况下的乳头状癌常见于20-30岁女性(女性与男性之比为8：1)，35岁以下伴FAP的女性患甲状腺癌的危险是无FAP者的100~160倍。FAP相关的乳头状癌更常见多灶性，且呈筛状-桑葚状亚型特有的组织学特征。

虽然Carney综合征和Werner综合征是罕见病，但乳头状癌在Cariey综合征患者中发病率较高，也可见于Werner综合征者。

家族性乳头状癌的另一种情况是那些与已知的遗传学多癌综合征无关的病例。当有3名或以上的直系亲属发生甲状腺癌时，可以明确该患者乳头状癌的遗传性，而那些有2名家族成员受累者，其肿瘤属于遗传性还是散发性的概率是相等的。

家族性乳头状癌者多呈常染色体显性遗传伴不完全外显，且外显率随年龄增加而增加。家族性癌者多为多灶性并伴多个良性甲状腺结节，但在多见于女性及年龄因素方面与散发性肿瘤一般无差别。几个易感性位点已经得到了定位，但尚未发现特异性基因。一个位于19p13.2的基因座与伴或不伴嗜酸细胞性改变的家族性乳头状癌有关，一个定位于1q21的基因座与乳头状癌伴乳头状肾脏肿瘤有关，一个定位于2q21的基因座与家族性乳头状癌伴多结节性甲状腺肿有关。