胃癌位居全球常见恶性肿瘤第五位，其组织学类型以腺癌为主（占比超过95%）。在病因学上，幽门螺杆菌感染是贲门部远端胃腺癌的主要危险因素，胃食管反流病则是贲门腺癌的主要危险因素。

质子泵抑制剂作为胃食管反流病的主要治疗药物，自20世纪80年代问世以来，其长期使用的安全性始终备受关注，尤其被提出可能是胃癌的潜在危险因素之一。其潜在致癌机制被认为是胃泌素代偿性过度生成（高胃泌素血症），刺激贲门远端胃黏膜中壁细胞和肠嗜铬样细胞分泌胃酸，进而导致这两类细胞的过度增生，促使胃息肉形成，其中部分息肉所含细胞可能具有恶性转化潜能。

多项关于质子泵抑制剂使用与胃癌风险的研究，均得出了风险增加的结论。然而，近期关于该主题的一项系统评价总结指出，尽管现有文献提示质子泵抑制剂使用与胃癌之间存在正相关性，但这些研究存在重大的方法学局限性，例如统计效能低、随访时间短且不完整、在胃癌确诊前不久的暴露史纳入所导致的原型偏倚、病例分类标准差异带来的方法学异质性以及未能调整幽门螺杆菌感染和其他相关混杂因素。因此，长期使用质子泵抑制剂是否会增加胃腺癌的风险仍不确定。

在此背景下，研究人员充分考虑了现有文献的主要局限性，综合北欧五国近20万人的长期随访数据开展了一项观察性研究，旨在阐明长期使用质子泵抑制剂是否与胃腺癌风险增加相关联。研究结果显示，长期使用质子泵抑制剂并未增加胃腺癌的发病风险。

研究方法

本研究采用基于人群的病例对照设计，数据来源于1994~2000年间丹麦、芬兰、冰岛、挪威和瑞典这五个北欧国家的完整国家登记册，涵盖所有医疗服务人群。病例组为确诊胃腺癌的患者，并按照年龄、性别、年份和国家与从各国全体人群中随机抽取的10例对照参与者进行匹配。研究的核心暴露因素为长期（>1年）使用质子泵抑制剂，排除确诊日期（病例组）或纳入日期（对照组）前12个月内的暴露史。同时分析长期（>1年）使用组胺-2受体拮抗剂的情况以评估质子泵抑制剂研究结果的有效性与特异性。

研究主要结局指标为非贲门部胃腺癌，排除了贲门部胃腺癌以避免因胃食管反流病这一适应证而导致的混杂偏倚。在统计分析中，研究在控制匹配变量基础上，采用多变量逻辑回归模型计算比值比（OR）及95%置信区间（95%CI），并对国家、幽门螺杆菌治疗、消化性溃疡病、吸烟相关疾病、酒精相关疾病、肥胖或2型糖尿病，以及二甲双胍、非甾体抗炎药和他汀类药物的治疗等因素进行了校正。

研究结果

研究共纳入17 232例胃（非贲门）腺癌患者和172 297例对照者。风险因素的分布情况符合预期，与对照组相比，病例组中与幽门螺杆菌相关的变量（根除治疗和消化性溃疡病）、与吸烟相关的疾病以及肥胖更为常见。

质子泵抑制剂的使用与胃腺癌的关联

在长达26年的研究期间，长期使用质子泵抑制剂与胃（非贲门）腺癌风险增加无关（调整后OR=1.01，95%CI：0.96~1.07）（表1）。尽管粗估计OR值有所提高（OR=1.16），但经混杂因素（尤其是幽门螺杆菌相关变量）校正后，该关联即消失。

表1. 质子泵抑制剂的使用与胃（非贲门）腺癌风险

组胺-2受体拮抗剂的使用与胃腺癌的关联

长期使用组胺-2受体拮抗剂的患者，其胃（非贲门）腺癌风险同样未见增加（调整后OR=1.03，95%CI：0.86~1.23）（表2）。未校正的粗估计OR值虽有所升高（OR=1.14，95%CI：0.96~1.36），但在对混杂因素进行校正后，该风险升高趋势不复存在。

表2. 组胺-2受体拮抗剂的使用与胃（非贲门）腺癌风险的关系

偏倚来源评估

为验证结果的稳健性，本研究系统评估了各类潜在偏倚的影响。

• 暴露洗脱期的影响：将质子泵抑制剂在索引日期前的使用排除期从12个月缩短至6个月后，胃（非贲门）腺癌风险呈现升高（OR=1.11，95%CI：1.06~1.16）。在索引日期前的12个月内，质子泵抑制剂使用及消化不良的校正后OR值均显著增加。

• 用药时长的影响：短期使用质子泵抑制剂与胃（非贲门）腺癌风险增加相关（调整后OR=1.32，95%CI：1.26~1.39），在短期使用组胺-2受体拮抗剂的研究中也发现了类似结果。将短期与长期使用质子泵抑制剂合并为“曾用药者”类别后，其风险亦见升高。

• 贲门腺癌纳入的影响：在纳入贲门腺癌病例后，长期使用质子泵抑制剂者的胃腺癌风险增加（调整后OR=1.13，95%CI：1.08~1.18），且在此类合并分析中发现长期使用组胺-2受体拮抗剂存在相似关联。

• 幽门螺杆菌相关变量的影响：当从多变量模型中剔除幽门螺杆菌根除治疗及消化性溃疡这两个协变量后，长期使用质子泵抑制剂者（部分校正OR=1.11，95%CI：1.05~1.17）及长期使用组胺-2受体拮抗剂者的胃（非贲门）腺癌风险均转为升高。

研究结论

这项跨国人群队列研究表明，长期使用质子泵抑制剂与胃非贲门腺癌发病风险升高无显著关联。

小结与讨论

本研究基于大规模人群数据开展，通过严谨的方法学设计，有效控制了多种偏倚和混杂因素。结果显示，长期使用质子泵抑制剂与胃（非贲门）腺癌风险之间不存在显著关联。这一结论与既往多数报告阳性关联的文献形成对比，但本研究通过设置暴露洗脱期、区分短期与长期用药、排除贲门腺癌、校正幽门螺杆菌感染相关变量等系列敏感性分析，表明既往研究可能因方法学局限（如适应证混杂、反向因果偏倚、潜伏期偏倚等）而产生虚假关联。对组胺-2受体拮抗剂的平行分析从侧面支持了本研究结论的稳健性。

本研究为临床中长期使用质子泵抑制剂治疗胃食管反流病等明确适应证提供了安全性依据，有助于减轻患者和医生的顾虑。然而，需要强调的是，长期使用质子泵抑制剂可能引起其他不良反应，增加艰难梭菌相关性腹泻、骨质疏松症以及维生素或电解质吸收不良等潜在严重疾病的风险。因此，临床实践中应权衡质子泵抑制剂长期使用的利弊，定期评估持续治疗的必要性，实现个体化的合理用药。

参考文献

Duru O, et al. Long term use of proton pump inhibitors and risk of stomach cancer: population based case-control study in five Nordic countries. BMJ. 2026 Jan 21;392:e086384.

（来源：肿瘤瞭望消化时讯）

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