阿尔茨海默病（AD）、额颞叶痴呆等神经退行性疾病存在一个共同特征： 大脑中的tau蛋白会出现异常缠结，并形成有毒的聚集体。这些聚集体会持续破坏神经元，造成细胞死亡，导致患者出现认知功能障碍。

不过，在过往的一些分析中，科学家们注意到并非所有的神经元都对毒性tau蛋白敏感，有些神经元能很好地应对tau蛋白，并且存活下来。而挖掘出这类神经元的天然优势，或许能帮助我们更好地应对AD的发生与发展。

在最新的《细胞》杂志上，加州大学洛杉矶分校的研究人员发现了一类特殊的 CRL5-SOCS4蛋白复合物， 它能够标记tau蛋白并推动降解过程。而增强这种天然防御机制或能有效减少毒性tau蛋白的形成与累积。此外，研究还发现 氧化应激在影响线粒体后，会削弱细胞的tau蛋白清除能力。这些发现有望为治疗AD提供新的启示。

研究中，作者借助人类诱导多能干细胞（iPSC）培养了一批神经元，但他们让其中部分细胞携带了特定基因突变，会导致细胞更容易聚集毒性tau蛋白。同时，研究者还构建了一个大型的筛选文库，他们主要想找到哪些基因的变化能够影响神经元内tau蛋白的累积。

分析确认了之前已知的自噬、泛素-蛋白酶体系统对tau蛋白具有调控作用，还找到了一个全新的调控基因CUL5。它编码的蛋白CUL5可以作为核心骨架，并搭建泛素酶、底物接头蛋白形成特殊蛋白复合物。

分析显示，基于此构建的CRL5-SOCS4复合物具备特异性tau调节能力，它主要可以将泛素分子连接到tau蛋白上，并推动其前往蛋白酶体降解。如果降低CUL5的表达水平，会导致神经元细胞内的tau蛋白水平升高。

研究人员进一步分析了来源于AD患者的组织样本，他们发现尽管AD会伴随大量神经元死亡和丢失，但仍有一些神经元保持了高度韧性——而这些细胞的CUL5表达远远要更高。

▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

另外，研究还揭示了线粒体功能障碍与tau蛋白毒性之间意想不到的联系。当研究人员破坏线粒体时，他们触发了一种特定tau蛋白片段的产生，该片段的大小约为25千道尔顿。这种片段与在AD患者的血液和脑脊液中发现的一种生物标志物—— NTA-tau非常相似。这种异常的tau片段会改变tau蛋白的聚集方式，从而可能影响疾病的进展。

研究者指出，异常tau蛋白片段很可能是在细胞经历氧化应激时产生的。而氧化应激在衰老和神经退行性疾病中很常见，它会降低蛋白酶体的效率，导致其无法正确处理tau蛋白。

这些发现为AD治疗方法的开发提供了潜在线索。例如增强CRL5-SOCS4活性可能有助于神经元更有效地清除tau蛋白，而维持应激期间蛋白酶体功能则可以预防有毒tau蛋白片段的形成。

参考资料：

[1] CRISPR screens in iPSC-derived neurons reveal principles of tau proteostasis. Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2025.12.038