分子分型与L1CAM在高危子宫内膜癌中的作用尚不明确。本研究旨在明确分子谱分析及L1CAM表达与肿瘤复发模式、患者生存情况的相关性。本研究为回顾性队列研究，纳入2006年1月1日至2017年12月31日期间转诊至奥斯陆大学医院妇科肿瘤科的患者。患者进行了L1CAM表达水平检测，并按照 ProMisE 标准进行分子分型。主要研究终点为无复发生存时间（TTR）和癌症特异性生存期（CSS）。

本研究共纳入489例患者，其中486例完成分子分型。具体分型分布如下：37例（8%）为POLE突变型肿瘤，148例（30%）为错配修复缺陷型（MMRd）肿瘤，189例（39%）为p53异常型肿瘤，112例（23%）为无特殊分子谱型（NSMP）肿瘤。L1CAM表达检测结果显示，256例（53%）肿瘤呈高表达，227例（46%）呈低表达，6例（1%）数据缺失。多因素分析结果表明，ProMisE分子分型与TTR显著相关，但与CSS无显著相关性；而L1CAM表达水平与TTR及CSS均显著相关。在纳入ProMisE分子分型与L1CAM表达水平的联合多因素模型中，ProMisE分子分型的统计学意义消失，L1CAM表达水平仍具有显著统计学意义。POLE突变型肿瘤患者预后极佳；p53异常型或L1CAM过表达型肿瘤患者预后不良，且远处复发率较高；MMRd型肿瘤、L1CAM低表达的NSMP型和p53异常型肿瘤患者预后中等。

L1CAM是p53异常组与NSMP组患者的额外不良预后因素。在强化辅助治疗的相关研究中，需对这两类患者给予重点关注。

• 明确了分子分型与L1CAM在高危子宫内膜癌中的作用；
• ProMisE分子分型可独立预测无复发生存时间，但无法独立预测癌症特异性生存期；
• POLE突变型肿瘤患者预后极佳；
• L1CAM过表达是肿瘤复发与患者生存的强效独立预测指标；
• 在p53异常组与NSMP组中，L1CAM过表达与肿瘤远处复发相关。

研究背景

子宫内膜癌（EC）是全球女性第六大常见恶性肿瘤，且发病率呈持续上升趋势。由于该病早期症状出现较早，大多数患者确诊时处于疾病早期。临床会结合多项病理指标将患者进一步分层至不同风险组，以此评估患者的复发风险，并制定个体化辅助治疗方案。

子宫内膜癌前瞻性分子风险分型系统（ProMisE）标准的提出以及淋巴管间隙浸润（LVSI）评估的应用，极大地提升了子宫内膜癌的预后评估效能。上述评估手段已被纳入最新国际诊疗指南，例如欧洲肿瘤内科学会（ESMO）2022年指南以及国际妇产科联盟（FIGO）2023年分期标准。但由于资源限制，分子分型尚未在临床广泛开展，其原因在于该检测需明确p53异常状态、MMRd情况以及POLE突变状态。

L1CAM的表达水平也被证实是子宫内膜癌患者的重要预后因素，且在ProMisE分子分型基础上，检测L1CAM表达可进一步优化风险评估效能。尽管有一项近期研究显示，在纳入63例高危或晚期NSMP子宫内膜癌患者的多因素分析中，L1CAM表达与CSS存在相关性，但L1CAM在不同ProMisE分子分型的高危子宫内膜癌患者中的作用及影响仍不明确。

本研究纳入大样本高危子宫内膜癌患者队列（其中大部分患者仅接受化疗作为辅助治疗），旨在结合ProMisE分子分型与L1CAM表达水平，分析患者的生存情况及肿瘤复发部位。

研究方法

依据ESMO 2016年指南，本研究共纳入489例高危患者，具体分组如下：214例（43.8%）为子宫内膜样腺癌，273例（55.8%）为FIGO Ⅰ-Ⅲ期非子宫内膜样癌，2例（0.4%）为组织学分类未定的肿瘤。在子宫内膜样腺癌亚组中，49例（10.0%）为FIGO ⅠB期G3级（不考虑淋巴管间隙浸润状态），53例（10.9%）为FIGO Ⅱ期，112例（22.9%）为FIGO Ⅲ期。所有患者均接受手术治疗，且术后无残留肿瘤病灶。所有患者均建议接受化疗作为辅助治疗，且在整个研究期间，推荐化疗方案均为卡铂联合紫杉醇。对所有患者进行规律随访，并将肿瘤复发模式分为以下类型：局部复发（阴道及盆腔中央区）、盆侧壁侵犯（含盆腔淋巴结转移）、腹主动脉旁淋巴结转移（伴或不伴盆腔淋巴结转移）以及远处转移。检测子宫内膜癌中POLE基因最常见的五种致病性突变（P286R、V411L、S297F、A456P及S459F），这五种突变约占该基因致病性突变的95%。

研究结果

本研究共纳入489例患者，其中279例（57%）为FIGO Ⅰ/Ⅱ期，210例（43%）为FIGO Ⅲ期（表1）。辅助治疗方案分布如下：357例（73%）患者单纯接受铂类为基础的化疗，3例（1%）患者接受放化疗联合治疗，15例（3%）患者单纯接受外照射放疗，114例（23%）患者未接受任何辅助治疗。420例（86%）患者接受盆腔淋巴结分期清扫术，291例（60%）患者接受腹主动脉旁淋巴结分期清扫术。中位随访时间为6.6年，四分位距为3.6～10.5年。

表1

依据ESMO临床实践指南推荐的ProMisE分子分型标准，486例患者完成分型，其中37例（8%）为POLE突变型，148例（30%）为MMRd型，189例（39%）为p53异常型，112例（23%）为NSMP型；剩余3例（1%）因检测结果无法评估未完成分型。L1CAM表达检测结果显示，256例（53%）肿瘤呈高表达，227例（46%）呈低表达，6例（1%）检测结果无法评估。

单因素分析显示，ProMisE分子分型与TTR显著相关（P*< 0.0001）；多因素分析中，该相关性仍具有统计学意义（P= 0.027）（图1A）。单因素分析中，ProMisE分子分型与CSS显著相关（P < 0.0001），但在多因素分析中，该相关性无统计学意义（P = 0.074）（图1B）。POLE突变型肿瘤患者预后良好，37例患者中仅1例出现复发，且该患者在初次手术后12年仍存活。单因素及多因素分析均显示，p53异常型肿瘤患者预后较差（图1A、B）。多因素分析结果表明，FIGO分期、组织学类型及分级、年龄、淋巴管间隙浸润（LVSI）以及盆腔淋巴结清扫术均与TTR和CSS显著相关。辅助治疗可显著改善患者的TTR和CSS，且在单因素和多因素分析中均具有统计学意义。

图1

单因素及多因素分析均显示，L1CAM高表达与更短的TTR及CSS相关（P< 0.0001；图2A、B）。无论ProMisE分子分型亚组如何，L1CAM高表达的患者预后均较差，且在p53异常组和NSMP组中，该差异具有统计学意义（图2C-J）。在同时纳入ProMisE分子分型、L1CAM表达水平及已知预后变量的多因素模型中，ProMisE分子分型的统计学意义消失，而L1CAM表达水平仍具有显著统计学意义（表2）。

图2

表2

单因素及多因素分析显示，L1CAM高表达的NSMP患者预后与p53异常型患者相近，均较差；而L1CAM低表达的NSMP患者预后则与MMRd患者相似（图1C、D）。本研究尝试调整p53与L1CAM的检测顺序，建立一种新的分子分型流程：首先依据POLE突变状态分型，其次为错配修复状态，再根据L1CAM表达水平分型，最后依据p53异常状态分型。对该替代分型方案进行单因素及多因素分析，结果证实，p53异常且L1CAM低表达的患者，其预后与错配修复功能正常（MMRp）且无POLE突变的患者相似（图1E、F）。

依据机构诊疗指南，大多数Ⅲ期患者接受化疗。具体而言，210例Ⅲ期患者中，173例（82%）接受辅助化疗，仅2例（1%）接受辅助放化疗。279例FIGO Ⅰ/Ⅱ期患者中，85例（30%）未接受辅助治疗，184例（66%）接受辅助化疗，其余10例（4%）接受辅助放疗或放化疗。按ProMisE分子分型亚组分层分析显示，辅助化疗可显著延长MMRd组和p53异常组患者的TTR并改善CSS，且在单因素和多因素分析中均具有统计学意义；但在POLE突变组和NSMP组中，未观察到辅助化疗的获益（图3）。

图3

在298例无POLE突变且非MMRd的肿瘤中，p53异常与L1CAM高表达呈显著正相关（P < 0.0001）（表3）。辅助化疗的疗效与L1CAM表达水平无关，L1CAM高表达和低表达患者接受辅助化疗后的风险比（HR）相近。

表3

表3列出了不同ProMisE分子分型亚组及NSMP组中不同L1CAM表达水平患者的172例复发灶的部位及复发率。数据显示，L1CAM高表达患者的远处复发率数值更高，但差异无统计学意义，这也是此类患者预后与p53异常型患者同样较差的原因。

在仅接受化疗且未接受放疗的辅助治疗患者中，357例中有113例（32%）出现复发。所有亚组的局部区域复发率均较低。p53异常组及L1CAM高表达的NSMP组患者远处复发率较高。对于未接受辅助治疗的Ⅰ/Ⅱ期MMRd组和NSMP组患者，远处复发率为10%（5/52），而阴道复发率为29%（15/52）。

讨 论

在这项纳入大样本高危患者的队列研究中，L1CAM表达水平与手术分期、LVSI、手术时年龄、组织学类型及分级、辅助治疗方案、盆腔淋巴结分期清扫术均为强效预后因素。在TTR和CSS的单因素分析中，ProMisE分子分型具有统计学意义；在TTR的多因素分析中，该分型也具有统计学意义，但这一意义仅在模型未纳入L1CAM表达水平时存在。在排除POLE突变型的MMRp肿瘤患者中，研究观察到p53异常与L1CAM高表达呈显著正相关，这与既往研究结果一致。本研究证实，无论在p53异常组还是NSMP组中，L1CAM表达水平均具有独立预后价值。p53异常且L1CAM高表达的患者远处转移发生率为40%，而p53异常且L1CAM低表达的患者远处转移发生率仅为22%。NSMP组中L1CAM高表达的患者占比相对较低，但该表达特征仍与较高的远处复发率相关。已有大量研究证实，L1CAM高表达与盆腔淋巴结转移及远处转移密切相关。本研究队列中患者的盆侧壁复发率较低，这可能与大部分患者均接受了淋巴结分期清扫术有关。远处转移患者预后极差，而阴道/盆腔中央区复发的患者通常可通过放疗实现挽救性治疗，尤其是在初次确诊时不伴高危因素的患者中，放疗疗效更为显著。正是由于L1CAM高表达的肿瘤具有较强的转移潜能，该指标才成为预测TTR缩短及CSS降低的主导因素。

在本研究的高危患者队列中，POLE突变状态与L1CAM表达水平是决定患者预后的核心分子特征；同时研究发现，辅助化疗可为MMRd和p53异常型肿瘤患者带来生存获益。PORTEC 3随机对照研究结果显示，在体外照射放疗（EBRT）基础上联合化疗，可提高p53异常组患者的5年无复发生存率，但对MMRd组和NSMP组患者无显著获益。部分患者群体即便接受了辅助化疗，远处复发率仍居高不下，这提示我们亟需为这类患者开发更有效的全身性辅助治疗方案。携带TP53基因突变的肿瘤常存在同源重组修复缺陷，这为PARP抑制剂用于辅助治疗提供了潜在可能。近年来多项Ⅲ期临床研究证实，免疫治疗对子宫内膜癌患者具有疗效，且该疗效在MMRd型肿瘤中尤为显著。其中两项研究表明，PARP抑制剂联合免疫治疗用于维持治疗具有潜在的协同获益，对p53异常型肿瘤患者的获益可能更为突出。目前，这两种治疗方案均在RAINBO研究中被用于辅助治疗的相关探索。另有研究显示，对于p53野生型肿瘤患者，塞利尼索维持治疗可延长无进展生存期。

Nordic-EORTC-Mango随机对照研究对比了传统体外照射放疗（EBRT）与EBRT联合辅助化疗的疗效，结果显示联合治疗组的CSS显著更优（风险比HR=0.55，95%CI=0.35～0.88，P=0.01）。PORTEC 3研究同样发现，与单纯EBRT相比，放化疗联合治疗可改善患者的无复发生存率，对Ⅲ期患者的获益最为显著。在本研究中，几乎所有Ⅲ期子宫内膜癌患者均接受了化疗。分层分析显示，所有ProMisE分子分型亚组的局部区域复发率均低于10%，这一结果为北欧国家采用的治疗策略提供了依据——即对高危患者可省略辅助放疗，待出现盆腔复发时再行针对性治疗。本研究中各ProMisE分子分型亚组的患者分布比例与其他研究报道的数据相近。同时本研究也验证了既往研究的结论：无论是否存在组织形态学高危因素，POLE突变型肿瘤患者均具有极佳预后。目前，针对POLE突变型肿瘤患者的辅助治疗降阶策略正在相关研究中进行探索。

本研究存在一定局限性，主要源于其回顾性研究设计。研究全程采用多因素分析，以最大程度降低偏倚。此外，本研究未对原始病理诊断进行复核，但所有诊断均由资深妇科病理科医师在初次确诊时完成，因此研究结论更贴合日常临床实践。

L1CAM是高危子宫内膜癌患者的强效预后标志物，在NSMP组中尤为显著。POLE突变型肿瘤患者预后极佳，可在设计严谨的临床试验中纳入观察等待策略的研究范畴。MMRd或p53异常型肿瘤患者可从辅助化疗中获益。接受辅助化疗的患者局部区域复发风险较低，但仍存在较高的远处复发风险，这一现象在p53异常型或L1CAM高表达的患者中更为突出。目前，针对上述子宫内膜癌亚组患者，亟需开发更有效的个体化全身性辅助治疗方案，以满足未被满足的临床需求。

参考文献：

Kleppe, Andreas et al. “Prognostic and therapeutic implication of molecular classification including L1CAM expression in high-risk endometrial cancer.” Gynecologic oncology vol. 192 (2025): 80-88. doi:10.1016/j.ygyno.2024.11.005