中国的癌症新药临床试验，超八成都有缺陷？

这是本月柳叶刀子刊 The Lancet Oncology 发表的一篇重磅研究，由北京大学、耶鲁大学、哈佛大学等研究团队共同完成。研究系统评估了中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）批准的癌症药物临床试验的证据质量，得出了这样的结论——

2017～2021 年，中国批准上市的癌症新药所涉及的 205 项关键性研究中，高达 82% 存在设计、实施或报告方面的缺陷。[1]

研究同时还指出，这不仅是中国，也是全球新药研究的通病。

图源：参考资料 1

中国癌症新药临床试验，82% 存在缺陷

先来详细了解一下研究到底得出了哪些结论。

研究团队根据 NMPA 的公开数据，共分析了 2017～2021 年期间，中国批准上市的 77 种癌症新药的 86 个适应症、62 个补充适应症所涉及的 205 项研究。

主要评价内容为「支持关键性研究的强度」，通过研究设计和研究质量两个方面来衡量。

研究设计：随机、单臂；

研究质量：随机对照试验（RCT）的偏倚风险、单臂试验是否采用外部对照臂并调整混杂因素。

图源：参考资料 1

结果显示，在 148 个适应症批准中，30%（44 项）仅以单臂试验作为依据，其中 11% 使用早期试验的汇总数据作为外部对照，且未调整混杂因素。

在 128 项可评估的 RCT 中，38%（48 项）存在高风险偏倚，主要源于结局数据缺失（46 项）和随机化缺陷（5 项）。37%（47 项）存在「部分担忧」，主要因未设盲（33 项）和选择性报告（22 项）。仅 26%（33 项）为低风险偏倚。

而且，我们普遍认为更有说服力、更「高级」的国际多中心试验，偏倚风险显著高于区域试验（80% vs 63%）。

总体而言，在全部 182 项可评估质量的关键试验中，有高达 82%（149 项）在偏倚控制方面存在局限性。研究团队指出：「高偏倚风险会直接导致疗效估计失真，缺失数据偏倚会低估效应量，随机化缺陷则会显著高估效应量。」[1]

图源：参考资料 1

这项研究的另一个结论则是，新药临床试验的终点不够「硬」。

通常认为，除非药物的临床需求非常紧迫，大多数新药应该使用明确改善临床预后的「硬终点」。但研究所得的分析结果，却和我们想象的不同：

在这些新药试验中，高达 63% 的 RCT（77/122）并不以总生存期（OS）为主要终点，而是使用包括无进展生存期（PFS）在内的指标作为替代终点。

研究团队指出，当替代终点与 OS 的相关性未经验证时，可能夸大临床获益，尤其在偏倚风险高的试验中更明显。

研究团队分析认为，替代终点的「滥用」，一方面是试验设计的问题，另一方面也是相关监管部门在审批时的权衡。

癌症患者迫切的治疗需求，促使癌症药物在审批时常常是走「加速审批」通道，而想要实现加速审批，在证据质量上免不了要进行妥协，其中的度，非常不好把握。

而除了审批的宽松度，透明度或许也存在问题。上述研究显示，33% 的 RCT 协议未公开，单臂试验混杂调整方法均未披露。

「公开评审细节和原始数据，是减少选择性报告的关键。」研究团队总结道。[1]

「问题试验」或将产生 9 倍临床影响，专家直言：警惕「伪创新」

「82%」这一数字虽然惊人，却与全球临床试验质量的总体趋势并无二致。

2019 年，英国伦敦政治经济学院研究团队曾在 BMJ 发表研究论文，对 2014～2016 年欧洲药物管理局（EMA）批准的癌症药物的随机对照试验进行分析。

结果显示，EMA 在此期间批准的 32 种癌症新药所涉及的 54 项关键研究中，76%（41 项）为 RCT，24%（13 项）为非随机研究或单臂研究。其中，49％（19 项）RCT 被判定为「存在偏倚高风险」。

而且，只有 26％（10 项）RCT 将 OS 作为主要终点，其余都用了替代指标。[2]

图源：参考资料 2

看完欧洲，再来看看美国。

开头所提研究的团队之一，耶鲁大学医学院的研究团队曾在 JAMA Network Open 上发表论文，详细分析了 1995～1997 年、2005～2007 年以及 2015～2017 年间获得美国 FDA 批准的 273 个新药和生物制品。

结果发现，只基于 1 项关键性试验就获批的适应症占比明显增加，从 1995～1997 年的 4.7%，上升至 2005～2007 年的 12.7%，到 2015～2017 年已经达到 17.0%。至少有 2 项关键性试验支持的占比例则相应地从 80.6% 降至 52.8%。[3]

此外，另一个瑞士团队分析了 2009～2021 年间，所有获得美国 FDA 批准的「头对头」RCT，结果显示，高达 55% 的试验采用了有利于试验组的方案规则。[4]

基于这一结果，瑞士团队直接质问：「新药是否真的优于旧药？」[4]

图源：参考资料 3、4

类似的质问并非孤例，加拿大皇后大学肿瘤学专家 Bishal Gyawali 教授也曾公开直言，需要警惕新药研发和试验中的「伪创新」。[5]

他以胰腺癌为例，指出：「25 年创新研发，患者的临床收益却微乎其微。部分新药实际上只是『昂贵版旧药』。」[5]

今年 5 月，海军军医大学第三附属医院研究团队在 BMJ 发表论文，构建了一个完整的「循证医学证据污染链」。

研究团队将设计、实施和分析等步骤存在问题的试验称为「问题试验」，通过深入追踪 1300 项问题试验，研究团队发现：平均每项问题试验，会污染 3 项循证医学研究，而每项循证医学研究又会进一步污染 3 项国际临床诊疗指南。

换句话说，临床试验不够严格，对患者的影响将成倍放大，从「问题试验」到「问题结论」，通过循证医学证据链，临床影响或将放大 9 倍。[6]

图源：参考资料 6

对此，研究者及同期述评文章建议：「临床医生应该有意识地溯源评估证据来源的可靠性，避免过度依赖 P 值进行临床决策。」[6]

但这对于临床实践而言，无疑是额外的负担。

新药获批究竟需要怎样质量的研究证据支持，才能在满足临床需求，和保证疗效与安全性之间找到最佳平衡，是全球监管部门共同的课题。

策划：肯德羊｜监制：islay

题图来源：CCTV