美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）杨莉莉团队在《细胞》（Cell）杂志发表题为“Serotonin transporter inhibits antitumor immunity through regulating the intratumoral serotonin axis”研究显示，一种广泛使用的抗抑郁药物可能有助于免疫系统对抗癌症。选择性血清素再摄取抑制剂（SSRIs）显著增强了T细胞对抗癌症的能力，并在多种癌症类型的小鼠和人类肿瘤模型中抑制了肿瘤生长。

“事实证明，SSRIs不仅能让我们的大脑更快乐，它们还能让T细胞更‘开心’，即使是在对抗肿瘤的时候，”杨莉莉博士表示。“这些药物在治疗抑郁症方面已被广泛且安全地使用了数十年，因此将它们重新用于癌症治疗要比开发全新的疗法容易得多。”

根据美国疾控中心（CDC）的数据，美国每八位成年人中就有一位服用抗抑郁药，而SSRIs是最常用的类型。这些药物以Prozac（百忧解）和Celexa（西酞普兰）等品牌出售，它们通过阻断一种名为血清素转运体（serotonin transporter，SERT）的蛋白质来增加大脑中“快乐激素”——血清素的水平。

虽然血清素以其在大脑中的作用而闻名，但它在全身范围内的多个生理过程中也起着关键作用，包括消化、新陈代谢以及免疫活动。

杨莉莉团队最初是在注意到从肿瘤中分离出的免疫T细胞具有更高水平的调控血清素的分子后，开始研究血清素在抗癌过程中的作用。最初，他们关注的是单胺氧化酶A（MAO-A）——一种可分解血清素及去甲肾上腺素、多巴胺等神经递质的酶。

然而，由于MAOIs存在安全隐患，包括与某些食物和药物的严重相互作用，研究团队将注意力转向了另一种调节血清素的分子——血清素转运体（SERT）。

“与MAO-A分解多种神经递质不同，SERT只有一个功能——运输血清素，”该研究第一作者及通讯作者之一、杨莉莉团队的助理研究员李博博士解释道，“SERT是一个极具吸引力的靶点，因为作用于它的药物——SSRIs——已被广泛使用且副作用极少。”

该团队的研究人员在代表黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌和膀胱癌的小鼠和人类肿瘤模型中测试了SSRIs。他们发现，SSRI治疗可使平均肿瘤体积减少超过50%，并使癌症杀伤性T细胞（CD8+T cells）更有效地杀死癌细胞。

“SSRIs通过增加T细胞接收血清素信号的能力，让这些杀伤性T细胞在肿瘤这种压抑的环境中变得更‘快乐’，重新获得战斗和杀死癌细胞的能力”，杨莉莉表示。

图文摘要

SSRIs如何增强癌症治疗效果？

该团队还研究了SSRIs与现有癌症疗法的联合效果。他们在黑色素瘤和结肠癌的小鼠模型中测试了SSRIs与抗PD-1抗体（一种常见的免疫检查点抑制疗法）的联合使用。免疫检查点疗法通过阻断抑制免疫细胞活性的分子，从而使T细胞更有效地攻击肿瘤。

结果非常显著：该组合使所有接受治疗的小鼠肿瘤体积显著缩小，甚至在部分小鼠中实现了完全缓解。

“免疫检查点抑制疗法目前仅对不到25%的患者有效，”李博指出，“如果像SSRIs这样的安全、广泛可用的药物能够提高这些疗法的效果，其影响将是巨大的。”

为了验证这一发现，研究团队计划进一步研究服用SSRIs的癌症患者是否具有更好的治疗结果，特别是那些正在接受免疫检查点治疗的患者。

“考虑到大约有20%的癌症患者正在服用抗抑郁药（主要是SSRIs），我们认为这是一个独特的机会，可以探索这些药物是否有助于改善癌症治疗结果，”杨莉莉说，“我们的目标是设计一个临床试验，比较服用这些药物的癌症患者与未服用者的治疗效果。”

李博补充道，利用已有的FDA批准的药物有望加快将新型癌症疗法推向患者的速度，这使得这一研究尤其具有前景。“有研究表明，从基础研究走向临床应用的癌症治疗开发流程平均成本为15亿美元。相比之下，重新利用FDA已批准药物的成本大约为3亿美元，因此这一方法的潜力十分明显。”

该研究获得了美国国家卫生研究院（NIH），加州再生医学研究所，美国Tower癌症研究基金会，UCLA Broad干细胞研究中心Rose Hills基金会创新奖，以及UCLA乔恩森综合癌症中心与Broad干细胞研究中心Ablon学者奖的资助。