结直肠癌是全球第三大常见癌症，且发病率逐年上升。我们通常将癌症归因于遗传和生活方式因素，但近年来，科学家们发现肠道菌群在癌症形成中也起到重要作用。在这些致癌菌中，带有pks基因的大肠杆菌尤其引人注目。近期的一项研究深入揭示了pks+大肠杆菌11G5菌株在结直肠癌发展中的独特致癌机制，为我们提供了新的癌症预防思路。

认识pks基因大肠杆菌

pks+大肠杆菌是一类特殊的大肠杆菌菌株，它们带有名为“pks”的基因组片段。这个基因片段使它们能够合成一种肠毒素——大肠杆菌素”，这是一种能够直接损伤宿主细胞DNA的化合物，会导致癌变的发生和发展。

研究显示，pks+大肠杆菌在人群中的分布具有显著差异：在健康人群中，大约20%的人体内存在pks+大肠杆菌，但在结直肠癌患者中，这一比例高达60%。这意味着pks+大肠杆菌可能在某些环境和条件下会转变为致癌细菌。为了深入理解这种致癌机制，研究团队将关注点聚焦于11G5菌株——一种特别具有致癌性的pks+大肠杆菌菌株。

结直肠癌形成的关键步骤

在宿主体内，11G5菌株通过其独特的黏附因子FimH和FmlH附着在肠道上皮细胞上。研究发现，这种菌株的致癌性并不仅仅依赖于大肠杆菌素的产生，还需借助FimH和FmlH来与宿主肠道细胞紧密结合。黏附因子犹如细菌的“抓钩”，使细菌能够“抓住”宿主细胞，从而实现近距离释放毒素，极大地增强了毒素对宿主DNA的攻击效率。

具体而言，11G5菌株通过FimH黏附到肠道上皮细胞表面的糖蛋白上，使细菌与细胞表面紧密接触。接下来，FmlH则帮助细菌深入肠上皮细胞层，进一步增加了毒素释放的效果。大肠杆菌素能够在宿主DNA中引入双链断裂并形成特定的突变，这些突变与早期结直肠癌患者中的突变特征相吻合。因此，细菌的这种“黏附-释放”机制可以被视为结直肠癌形成的“助燃剂”。

小鼠实验揭示细菌黏附的重要性

为了验证11G5菌株黏附能力对结直肠癌形成的影响，研究团队使用了具有结直肠癌倾向的小鼠模型。研究人员将小鼠分成不同实验组：一组感染正常的11G5菌株，一组感染去除黏附因子的突变11G5菌株，作为对照，第三组未进行细菌感染。结果显示，感染正常11G5菌株的小鼠体内出现了更高的肿瘤负荷和更严重的DNA损伤。而感染突变菌株的小鼠虽然也接触到了细菌，但由于缺乏黏附因子，细菌难以附着在肠道细胞上，毒素释放效果减弱，肿瘤负荷也相对较低。

这些发现表明，黏附因子在致癌过程中起到了至关重要的作用，而不仅仅是大肠杆菌素本身。黏附不仅帮助细菌定居于肠道，还创造了“近距离攻击”的条件，大大增加了大肠杆菌素对宿主细胞的DNA损伤风险。

黏附因子对不同菌株的致癌性影响

除了11G5菌株，另一种pks+大肠杆菌菌株Nissle 1917在体外实验中也表现出一定的致癌潜力。然而，Nissle 1917菌株通常作为益生菌使用，在临床中并没有表现出11G5那样显著的致癌性。研究团队发现，Nissle 1917菌株虽然带有pks基因，但由于黏附因子基因序列上存在细微差异，导致其在附着宿主细胞和释放毒素方面的能力较弱。这说明，即使带有pks基因，菌株的致癌性仍受到黏附因子的影响，黏附能力越强，致癌性就越高。

新的癌症预防和治疗方向

黏附因子的关键作用让研究人员看到了新的癌症预防和治疗策略。既然细菌致癌需要黏附，那么如果能够阻止细菌附着在肠道细胞上，或许就能降低其致癌性。研究团队测试了一种名为“sibofimloc”的药物，这种药物能够特异性地与11G5菌株的黏附因子FimH结合，阻断其与肠道上皮细胞的黏附过程。在实验中，使用sibofimloc处理的小鼠体内，细菌附着显著减少，DNA损伤显著降低，肿瘤发展也得到了有效控制。

如何保护我们的肠道健康

虽然目前的研究主要集中于实验室和动物模型，但它们为我们理解细菌与癌症之间的关系提供了宝贵的见解。在实际生活中，保持肠道菌群平衡至关重要。以下几点有助于保护肠道健康，降低结直肠癌的风险：

平衡饮食：多摄入富含纤维的食物，如蔬菜、水果和全谷物，以促进肠道菌群的多样性。

限制抗生素使用：频繁使用抗生素会破坏肠道菌群平衡，给致病菌提供机会。

保持适度运动：运动有助于改善肠道蠕动和代谢，减少结直肠癌风险。

定期筛查：对于高风险人群，定期结肠镜检查可早期发现异常变化，提高治疗效果。

参考文献：

Jans M, Kolata M, Blancke G, et al. Colibactin-driven colon cancer requires adhesin-mediated epithelial binding[J]. Nature, 2024: 1-9.