抑郁症作为一种高发病、高临床治愈，但低治疗接受率以及高复发率的精神障碍疾病，根据数据显示，2019年全球抑郁症患者人数2.7亿人，预计2030年将达到3.3亿人，在这之中我国有近1亿抑郁症患者。尤其在新冠疫情后，全球精神障碍疾病负担更加沉重，抑郁症和焦虑症的病例分别增加28%和26%，抑郁症患者激增近7000万。

从疾病负担来看，抑郁症不仅是排在造成失能疾病的榜首，同时也是造成严重的社会经济负担重排名第二的疾病。曾有学者估算，抑郁症在台湾所造成的社会经济损失1年已经超过350亿元台币，而在国内每年因抑郁症造成损失和治疗费用也高达600亿人民币。

如此高的疾病负担背后同样也将全球抗抑郁药物市场推向了百亿级。但实际上目前临床中使用的大部分抗抑郁药物作用机制是以调节单胺类递质系统为基础，存在起效慢、复发率高、缓解率低、不良反应较多和用药时间长等缺点，巨大未满足的市场需求急需更为安全有效的抗抑郁新药。

对此，索元生物董事长、总经理罗文博士向bioSeedin表示：“由于抑郁症发病机制复杂，其研发难度及失败率都较高，以至于很多大药厂都畏惧而止步。但近年来，随着新技术的层出不穷以及在创新药在其他中枢神经疾病领域中的突破，例如β-淀粉样蛋白抗体在阿尔茨海默病的成功，更多的风险投资及大药厂开始重新投入抗抑郁症新药的研发。这些进展都将促进抑郁症新药研发领域在不久的将来会有一系列突破性的成果。”

本文也将对这些最新进展进行梳理，期望为抗抑郁药物的研发上带来更多思考。

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抗抑郁的多个“FIC”

众所周知，目前对于抑郁症的发病机制暂未完全阐明，但研究指出神经内分泌-免疫轴、微生物肠脑轴、肝脑轴都在抑郁症发病机制中发挥着重要作用。这也就导致了抗抑郁药物研发过程中需要添加能够影响多个生物学目标的设计，极大的增加了发现有效药物的难度，同时也为利用不同机制进行药物研发提供了差异化路径。

因此，相比于肿瘤、自免药物领域的一派“follow”，抑郁药物的研发则呈现出大片“潜在FIC”的景象。

据不完全统计，今年以来，就有三家FIC抑郁药物取得了关键进展。

4月份，Neurocrine宣布，其在研疗法NBI-1065845在治疗抑郁症成年患者的2期临床试验SAVITRI中获得积极顶线数据。NBI-1065845作为一款潜在“FIC”的AMPA受体正向别构调节剂（PAM），旨在治疗在抑郁发作中至少对一种抗抑郁药没有应答的MDD患者。

要知道，氯胺酮作为近二十年来治疗抑郁症领域的一项重大突破，在不断的分子机制研究过程中才发现，氯胺酮抗抑郁的效果还可以通过逆转AMPA受体介导的腹侧海马突触传递过程。而AMPA受体，作为离子型谷氨酸受体重要的一种亚型，在中枢神经系统中主要介导兴奋性突触传递作用，参与中枢神经系统的信号传导、神经发育等过程，从而被作为研发抗抑郁药物的潜在靶点。

在SAVITRI结果中显示，NBI-1065845在第28天（主要终点）和第56天（次要终点）的蒙哥马利-阿斯伯格抑郁评分量表（MADRS）总分上均显示出统计学上显著的改善。且耐受性总体良好，两个剂量的不良事件情况与安慰剂组相当。研究中未报告死亡或严重不良事件，整个研究期间的中止率保持低水平。

同月，国内biotech索元生物宣布其抗抑郁新药DB104在生物标志物指导下的国际多中心临床Ⅱb期试验ENLIGHTEN研究取得巨大成功，在DGM4阳性的难治性抑郁症患者中的疗效到达了主要终点及所有次要临床终点。

DB104是一款全球首创的三重再摄取抑制剂，可同时抑制在抑郁症中起重要作用的5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺的再摄取。该药最早由BMS/AMRI开发，索元生物于2017年获得DB104全球的研发、生产及销售等所有权利。加之索元特有的DGM™生物标志物发现平台，发现了可以预测DB104疗效的全新生物标志物DGM4（Denovo Genomic Marker 4），并用于指导ENLIGHTEN研究国际多中心临床试验。相比于抑郁症，难治性抑郁症的挑战更高，目前国内尚未有任何获批治疗难治性抑郁症的药物，DB104 有望填补国内在这一重大病种的未满足临床需求。

该试验同时验证了liafensine具有良好的耐受性，安全性符合预期，与之前包含2000多名受试者的临床试验一致，疗效远优于当前其他抗抑郁症药物。作为首次在中枢神经系统疾病临床试验中成功使用药物基因生物标志物来来筛选潜在获益的患者，是精准医学在这一领域中的重大突破。

除此之外，仅时隔1个月，强生宣布其FIC选择性人类食欲素2受体（OX2R）拮抗剂Seltorexant（JNJ-42847922）辅助治疗抑郁症患者的III期MDD3001研究达到了所有的主要终点和次要终点。

研究显示，当OX2R被过度刺激或在不当时间刺激时，它们的激活可能导致过度觉醒表现，包括失眠和皮质醇过度释放，导致抑郁症和失眠的发生。而Seltorexant选择性地拮抗OX2R，能够改善与抑郁症相关的情绪和睡眠症状。

在短短的三个月时间内，3款FIC抑郁药物先后迎来里程碑式进展，更加凸显抗抑郁药物市场对创新药物的依赖。

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国内第二

虽然全球抗抑郁药物研发始终如火如荼，但我国在2022年以前，一线抗抑郁新药一直长期处于空白状态，国内抗抑郁症市场主要被辉瑞、灵北、礼来3家外资药企占领。

直至绿叶制药的盐酸托鲁地文拉法辛缓释片获批上市，成为中国首个自主研发并拥有自主知识产权用于治疗抑郁症的化药1类创新药，实现国产抗抑郁创新化药零突破。

随着社会对心理健康的重视程度提升，国内药企布局抗抑郁药的积极性也持续提高，争夺国产抗抑郁第二把交椅。

根据公开数据源整理

吉贝尔药业 JJH201501

作为吉贝尔药业在研药物中进展最快的一款管线，也最有希望冲击国产第二抗抑郁创新药物宝座。其Ⅰ期临床试验中和对照药物的单次给药PK 结果显示，JJH201501在t1/2、Cmax、AUC以及主要代谢物的AUC 等PK参数上均比对照药物表现出明显的优势。单次给药抗抑郁新药JJH201501可明显延长药物在人体内的半衰期，延长药物体内滞留时间，提高药物在体内的血药浓度以及AUC，减慢药物在体内的代谢速度，药物与主要代谢产物的体内AUC比值远高于阳性对照药物。

豪森药业 HS-10353

HS-10353是江苏豪森药业自主研发的具有独立知识产权的1类化学新药，是新一代GABAA受体正相异构调节剂，能够纠正GABAA受体功能的紊乱，恢复GABA受体和NMDA受体之间的平衡，实现对神经元兴奋及抑制信息的精细调控，从而对抑郁症患者起到抗抑郁作用。

石药集团 盐酸阿姆西汀肠溶片

盐酸阿姆西汀肠溶片作为石药与军科院联合申报的一种结构全新的5-HT及NE再摄取抑制剂类药物，与传统的抗抑郁药如阿米替林、多塞平等不同，这类药物的作用机制更集中于5-HT系统，增加大脑中5-HT的浓度，从而增强5-HT的活性，较少影响其他神经递质系统，因此通常具有较少的副作用。

同时，该药以度洛西汀为先导化合物，通过结构优化和活性筛选得到结构新颖的潜在抗抑郁药物，解决了度洛西汀具有肝毒性的弊端，在Ⅰ期临床研究中未出现肝毒性相关的不良反应。