图1新药研发到上市流程

开发一种新药从最初的想法到最终产品的推出是一个复杂的过程，可能需要12-15年，成本超过10亿美元。下面小编就带大家详细梳理药物从研发到上市的整个流程，并阐述人工智能对制药领域的指导意义。

01

药物发现（DrugDiscovery）

1.1药物靶点（Target）的选择与确认

药物在临床上失败的主要原因有两个：第一是它们不起作用，第二是它们不安全。因此，开发新药最重要的步骤之一就是靶点的选择和确认。

靶点是一个宽泛的术语，它可以适用于一系列生物体，比如蛋白质、基因和RNA。一个好的靶点需要是有效的、安全的、临床可行且有商业价值的，最重要的是，要具有“可药性（druggable）”。所有的药物分子都是通过与靶点结合来引起生物反应的，某些靶点可能更容易结合小分子药物，例如G蛋白偶联受体(GPCRs)，而抗体靶点则擅长阻断蛋白质-蛋白质的相互作用。

寻找并确认靶点的方法如图2所示[1]。目前主要应用的有两种：一是利用基因重组技术建立转基因动物模型，或进行基因敲除来验证；二是利用反义寡核苷酸技术（Antisense oligonucleotides，ASOs），通过抑制翻译特定蛋白质的信使 RNA来验证。

图2 靶点选择与确认的方法

1.2苗头化合物（Hit）的筛选

一旦选定了药物作用的靶点，药物化学家首先要找到对该靶点有作用的化合物。苗头化合物是指对特定靶标或作用环节具有初步活性的化合物。发现苗头物有多种途径，可以从天然产物和化合物库中筛选，也可以进行基于受体或配体结构和机制的分子设计。

根据JMC的研究[2]，最常见的寻找苗头化合物的策略是在先前已知化合物中寻找（43%），其次是随机高通量筛选（29%），其余的方法包括集中筛选、基于结构的药物设计（SBDD）、基于片段的先导化合物生成（FBLG）和DNA编码库筛选（DEL）等。此外，虚拟筛选，即使用基于计算机的方法在生物结构的基础上发现新配体的过程，也正在制药行业得到越来越广泛的应用。

1.3先导化合物（Lead）的发现

一旦通过筛选或其他方式获得了大量的苗头化合物，药物发现团队的第一个任务就是确定哪些化合物是最好的研究对象。一般从多个苗头化合物中, 决策出活性最好的一个（或几个）作为先导化合物用于继续深入研究。先导化合物是已经通过多次实验验证、的确具有一定生理药理活性、可用作进一步深入研究的化合物。是后面大量工作的一个起点。这个决策的过程也被称作“Hit to Lead”。

这一阶段要对化合物进行更详细的ADME特性分析、细胞毒性测试等，表1显示了要考虑的分析类型[1]。还必须考虑该化合物大规模合成的可行性，以及其GMP制造工艺。

表1 Hit to Lead中要考虑的分析类型

1.4候选药物（Candidate）的选定

在该阶段，也称为先导优化（Lead Optimization），生物学家和药物化学家一起努力使先导化合物更安全更有效。一般来说，这一过程通常是反复的，先导化合物需要在遗传毒性模型（如Ames试验）和动物行为学模型（如Irwin试验）中进行检测，得到的活性数据可以结合化合物结构得到初步的构效关系（SAR）分析，分析结果可以继续指导后续的化合物结构优化。

候选药物（Candidate）就是上面先导优化后找到的“已经很像药的”分子，性质已基本达到期待药物效果。比如如果一种药物是口服的，它应该有足够的溶解度和渗透性，以及可以忽略不计的P-糖蛋白的腔内转运以进行吸收；其次，一旦被吸收，它应该具有与预期用途一致的药代动力学。最后，候选化合物应该有一定的安全性，使风险不会超过预期收益。

图2 候选药物的选定[3]

Hit-Lead-Candidate过程通常需要很长时间，很少有捷径，需要来自不同学科和背景的科学家大量投入。通常对于每个项目，最初可能会筛选20万到超过100万种化合物，在随后的Hit to Lead过程中，会筛选出100种先导化合物，最后优化到1-2个候选化合物。

图3 药物发现过程[4]

02

药物开发（DrugDiscovery）

2.1临床前研究

一旦确定了候选药物，制药公司就会进行临床前安全性、药代动力学、药效学和药剂学等相关研究，以观察化合物针对目标疾病的生物活性，同时对化合物进行安全性评估，以支持临床试验的启动。不同国家和地区启动临床试验所需的具体临床前研究存在一些差异，目前国内主要包括以下几个方面[5]：

Ø化学制造和控制（Chemical Manufacture and Control, CMC）

新药开发工作的第一步是原料药合成工艺研发（Process R & D），这是一个不断改进、完善的过程。第一批提供的原料药主要用于毒理研究，要求是越快越好，成本不是主要考虑因素。因此，只要药化路线能够实现毒理批合成，工艺研发部门就会采用。但随着项目的推进，工艺部门会根据需要设计全新合成路线，开发合理生产工艺来满足从I—III期临床用药与商业化的需求；同理，制剂部门首先也会以最简单的形式给药，完成毒理研究，然后不断完成处方工艺研究，开发出商业化的制剂工艺。

Ø药代动力学/药效动力学（Pharmacokinetics/ Pharmacodynamic，PK/PD）

了解药物在动物体内的吸收、分布、代谢、排泄（ADME），这些数据可以指导临床研究以何种形式给药（口服、吸入、针剂），给药频率与剂量。

Ø安全性药理（Safety Pharmacology）

证明该化合物针对特定目标疾病具有生物活性，同时评估药物对疗效以外的作用，比如可能的副作用，尤其是对心血管、呼吸、中枢神经系统的影响。

Ø毒理研究（Toxicology）

毒理研究种类较多，包括急性毒性、亚急性毒性、慢性毒性、生殖毒性、致癌性、致突变性等。为了加速新药能及早验证是否有疗效，尤其是对一些抗癌药，有些耗时费钱的毒理实验（如致癌性、生殖毒性）是可允许在临床试验阶段再进行。

Ø制剂开发

制剂开发是药物研发的一个重要环节，随着项目推进，给药方式和处方研究会越来越全面。比如，有的化合物胃肠吸收很差，就需要开发为注射剂；有的化合物在胃酸里会失活，就需要开发为肠溶制剂；有的化合物溶解性不好，也可以通过制剂来部分解决这个问题。

2.2临床试验申请（Investigational New Application，IND）

在临床前试验完成后，便可向FDA提出IND申请，若FDA在收到后30天内未提出反对意见，申请人便可自行开展新药临床研究[6]。主要目的是提供足够信息来证明药品在人体进行试验是安全的，以及证明针对研究目的的临床方案设计是合理的。大多数经过临床前试验的药物永远不会进入人体试验。

2.3临床研究

ØⅠ期临床

如果在几个动物物种中进行了广泛的临床前研究，确定一种化合物是安全的，那么就会在一小部分（一般为20－100名）健康的人类志愿者中启动“首例人体研究”，即Ⅰ期临床。该阶段的主要目标是研究产品的安全性和耐受性，如果可能的话，还会调查其MTD（最大耐受剂量）、药代动力学和药效学。

Ⅰ期临床试验通常要求志愿者住院以进行24小时的密切监护，随着对新药安全性了解的增加，可逐渐提高给药的剂量。

ØⅡ期临床

Ⅰ期临床研究确定安全的情况下，下一步是在目标疾病患者中（一般为100-500名）测试新药。Ⅱ期临床的结果有助于确定一个药物是否可以科学地和商业地进行到Ⅲ期临床。在不同的时间段采用不同的剂量方案，以获得最好的治疗效果和最佳剂量的建议。

目前，Ⅱ期临床的成功率是药物开发环节中最低的，因为其探索性和患者特异性，药物在患病状态的人体内的作用方式与健康人体内是不同的，对那些影响肠、胃、肝、和肾的药物尤其如此。

ØⅢ期临床

产品注册前的最后阶段是Ⅲ期临床。在这一阶段，更多患者（一般为1000－5000名）接受更多剂量、更长时间的治疗，其目标是评估药物在长期治疗期间（6个月到1年以上）的安全性。Ⅲ期临床可以说是治疗作用的确证阶段。在大多数情况下，必须完成至少两个设计良好的随机Ⅲ期临床试验，才能向FDA提交新药申请。

在某些情况下，Ⅱ期临床和Ⅲ期临床会合并为一个试验。这些联合试验分几个阶段进行：在早期阶段，确定该化合物是否有足够的研究前景；在后期阶段，将研究药物与对照组进行比较。在适当条件下采用Ⅱ/Ⅲ期综合设计具有样本量小、节省时间和资源、研究持续时间短等优点。

在Ⅰ期临床停止开发的原因通常是由于缺乏具体意义，而在Ⅱ或Ⅲ期终止的原因通常与缺乏疗效有关。

03

上市

3.1新药上市审批（New Drug Application, NDA）

在完成所有三个阶段的临床试验并分析所有资料及数据，如证明该药物的安全性和有效性，则可以向（C）FDA提交申请。新药申请需要提供所有收集到的科学资料。通常一份新药申请材料可多达100000页，甚至更多。按照法规，FDA应在6个月内审评完新药申请。但是由于大部分申请材料过多，而且有许多不规范，因此往往不能在这么短的时间内完成。中国药监局也在努力改进工作，期望缩短审批时间。

3.2Ⅳ期临床（上市后研究）

Ⅳ期临床是为了研究药物在经历上市后更长期治疗后的安全性，并从临床终点的角度确认疗效。这一阶段研究还会涉及到药物配伍使用的研究、药物使用禁忌等。如果批准上市的药物在这一阶段被发现了新的严重不良反应，比如显著增加服药人群心血管疾病发生率，药物会被加注警告说明，甚至下架。

3.3上市后再审批

药物正式上市销售后，还必须定期向FDA呈交有关资料，包括该药物的副作用情况和质量管理记录。这一阶段的目的是重新审核NDA中的有效性和安全性。

04

AI与制药

随着科技的发展，我们可以利用新兴手段去提升新药研发到上市的效率，比如人工智能（AI）。

如该公众号的名字AIDD，即“基于深度学习的人工智能药物分子虚拟筛选技术”，大大应用于上述药物发现过程中苗头化合物（Hit）的筛选。AIDD与传统高通量筛选相比，具有显著的优势：速度更快，3个月即可筛选出苗头化合物；采用虚拟筛选，成本更低；通过独特的分子表征模型设计，更容易筛选出活性高、结构新颖、成药性好的药物分子。但虚拟筛选同样也面临的问题，其需要大规模和高质量的数据用于对模型的训练，这直接决定了生成分子结果的质量，且生成分子后还需要合成化合物及活性、成药性验证。近十年来，AIDD的发展层出不穷。传统AIDD算法体系下，通常使用SMILES字符串来描述分子的二维结构，再利用RNN模型（序列化深度模型）来处理SMILES数据，提取蕴含在SMILES数据中的分子特征。

AI已经越来越多得应用于新药从研发到上市的各个步骤：致力于小分子药物的早期发现，通过深度学习探索化学隐空间信息，以数据科学驱动实验科学。铸造具有全局观分子表征体系，创造适用于算法的分子编码，力争从源头规避临床前以及临床实验中存在的风险，减少实验失败的可能性，从而快速从十亿级分子中筛选出具有高活性、结构新颖的化合物，更易突破专利，效率远高于传统方式。

已经有应用AI技术从药物发现到临床阶段的实例：

Exscientia公司是一家药物研发AI技术服务提供商，总部位于英国牛津。2019年3月，该公司与Celgene公司建立了为期三年的合作，其中Celgene公司是一家主要从事研发、设计和研制治疗癌症、炎症和免疫疾病有关的药物的生物制药公司。他们将全套人工智能药物发现能力应用于整个项目的执行——从基因到候选药物，加速发现在肿瘤和自身免疫领域三个治疗方案的候选小分子药物，这是迄今为止最大的人工智能药物发现合作之一。除此之外，Exscientia公司在与日本住友制药（Sumitomo Dainippon Pharma）公司达成的合作中，将使用AI设计的精准工程药物推进到Ⅰ期临床，以治疗强迫症患者。该项目仅用了不到12个月的时间就将其从靶点推进到确定为候选药物研究阶段，这与使用传统开发方式需要的平均时间（4-5年）相比缩短了很多。更多相关具体内容可以浏览该视频：【【解密AI制药】第一个利用AI技术进入临床试验药物的前世今生-哔哩哔哩】https://b23.tv/h5TTlF

薛定谔公司（Schrodinger）创立于1990年，总部位于美国纽约，为制药、生物技术和材料科学研究提供高级分子模拟以及企业软件解决方案和服务。Schrodinger软件的预测能力使科学家能够加快研发速度，降低研究成本，并做出原本不可能的新颖发现，被世界各地的生物制药企业、工业公司、学术机构和政府实验室所使用。Schrodinger产品是用于药物发现的计算软件解决方案的领先提供商。更多相关具体内容可以浏览该视频：【【企业简史-薛定谔】几分钟看完上市AI制药企业Schrodinger发展史-哔哩哔哩】https://b23.tv/2zLlFj

国内方面，AI驱动的聚焦新药研发的产业也正在兴起。

晶泰科技（XtalPi）是一家以计算驱动创新的药物研发科技公司，基于前沿计算物理、量子化学、人工智能与云计算技术，为全球创新药企提供智能化药物研发服务。晶泰科技创立于麻省理工学院（MIT）校园，公司总部位于深圳，业务最开始集中在晶型预测的技术服务，和辉瑞已建立长期的合作关系。作为AI从事化学药发现与发展研究领域的拓荒者，他们所开发的技术主要应用于药物发现过程中的早期药物筛选、药物设计，以及药物重定位和药物重定向。公司目前获B轮融资，投资方包括红杉中国、腾讯、谷歌、峰瑞资本、真格基金等。

望石智慧（StoneWise）成立于2018年，总部位于北京，是一家致力于用人工智能驱动新药研发的科技公司。公司旨在将最前沿的人工智能、大数据与药物化学、计算化学、计算生物学、有机化学、药理学、毒理学、分子类药性、临床医学等学科相融合，打造世界领先的小分子创新药研发服务平台，为创新药研发企业和机构提供医药知识图谱、分子生成与设计、活性预测、ADMET预测、合成可及性预测以及定制化模型训练等一体化小分子创新药设计方案，以提升新药研发中从苗头化合物发现、苗头至先导、先导优化以及临床候选化药物发现等关键环节的效率与成功率。今年4月，望石智慧宣布完成了B+轮和B轮融资，融资总额一亿美元。

总结来说，AI指导药物研发的本质为“降本增效”：降低成本，提高研发效率，增加药物开发的成功率。

05

展望

21世纪见证了新药从研发到上市过程中成本的增加、时间的延长和更高的失败率。如今，提升药物发现和开发阶段的效率的需求一如既往地迫切。

过去几年里，以人工智能为代表的新技术的引入，通过利用自然语言处理、深度学习、机器学习和图像识别等对传统的计算机辅助药物设计带来显著的效率提升，并极大地增加了研发成功的可能性。目前，我国AI药物研发主要应用在药物发现阶段，其中，靶点发现、先导化合物研究和化合物筛选、化合物合成是“AI+药物发现”最热门的领域，按照应用场景的发展速度来看，未来药物发现、合成或将成自动化程度最高的方向。但是AI药物研发也面临着急需要解决的问题，AI药物研发兼具信息科技和医药双重属性，需要AI的人才也需要懂药物研发的人才，需要培养一批具备交叉学科的复合型人才队伍。

相信未来，人工智能领域的进步会不断减少制药公司面临的挑战，影响药物开发过程以及产品的整个生命周期。

参考资料（上下滑动可浏览）

[1] Hughes JP, Rees S, Kalindjian SB, Philpott KL. Principles of early drug discovery. Br J Pharmacol. 2011;162(6):1239-1249. doi:10.1111/j.1476-5381.2010.01127.x

[2] Brown DG, Boström J. Where Do Recent Small Molecule Clinical Development Candidates Come From?. J Med Chem. 2018;61(21):9442-9468. doi:10.1021/acs.jmedchem.8b00675

[3]先导化合物的发现及优化 – 殷赋科技 – 生物医药计算专家 | 分子对接 | 虚拟筛选 | 分子动力学 | 同源模建 | ECD-NMR (yinfotek.com)

[4] Daniel E. Salazar, Glenn Gormley,Chapter 41 - Modern Drug Discovery and Development,Editor(s): David Robertson, Gordon H. Williams,Clinical and Translational Science (Second Edition),Academic Press,2017,Pages 719-743,ISBN 9780128021019

[5] https://mp.weixin.qq.com/s/RjNRc7hZEDFd3F1cIGEv4Q

[6]https://xueqiu.com/4873635903/145174532

[7]https://new.qq.com/omn/20210224/20210224A017F800.html

[8] https://www.bilibili.com/read/cv11442672

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