GLP-1都要过去式？躺着减脂又增肌才是未来 | 见智研究
全球肥胖人口持续攀升，减重产品市场迎来爆发式增长。在GLP-1、GIP等靶点药物领跑的同时，一种全新的减重靶点悄然崛起——ActRII受体。
去年，减肥药巨头礼来斥资20亿美金收购了ActRII抑制剂Bimagrumab，令这一靶点备受瞩目。
与GLP-1药物减肥掉肌肉不同，Bimagrumab不仅能减脂，还能增加肌肉。
这种躺着减脂又增肌的模式，谁听了不想打开钱包？
ActRII：肌肉与脂肪的"总开关"
ActRII是一类参与调控生长、分化等重要生理过程的受体。ActRII家族主要包括ActRIIA和ActRIIB两个成员，广泛分布于肌肉、脂肪等组织。
研究发现，ActRII信号通路是肌肉和脂肪代谢的关键调控枢纽。一方面，激活ActRII会抑制肌肉生长，促进肌肉萎缩;另一方面，ActRII信号直接促进体内脂质储存，导致脂肪堆积。因此，阻断ActRII有望成为增肌减脂的"一举两得"良方。
众多动物实验和临床前研究已经证实，ActRII抑制剂确实能够显著增加肌肉量、减少脂肪量，且安全性良好。这些结果为ActRII抑制剂在肥胖和肌肉减少症等代谢性疾病中的应用提供了坚实的理论基础。
Bimagrumab：ActRII抑制剂的先锋
在众多ActRII抑制剂中，Bimagrumab无疑是其中翘楚。这款由诺华研发的单克隆抗体，能同时阻断ActRIIA和ActRIIB，减重增肌效果更加显著。
2019年，诺华从一项小型II期研究中首次发现Bimagrumab的减重潜力。研究显示，Bimagrumab可显著减轻超重和肥胖2型糖尿病患者的体重。这一发现，为该药物的减重之路点亮了绿灯。
2021年1月，权威医学期刊JAMA Network Open发表了一项Bimagrumab治疗2型糖尿病合并肥胖或超重患者的II期研究结果。与安慰剂组相比，接受Bimagrumab联合ActRII阻断治疗的受试者，全身脂肪质量显著降低20.5%，去脂体重则增加了3.6%。更令人振奋的是，即使在停药12周后，受试者的体重也并未出现反弹。
这一结果展现了Bimagrumab独特的药理学优势。通过阻断肌肽和激活素与ActRII受体的结合，Bimagrumab能在促进减脂的同时，维持甚至增加肌肉量。与GLP-1等肠促胰岛素疗法相比，Bimagrumab减重效果在停药后能够持续，有望为肥胖患者带来更长期、更全面的获益。
Bimagrumab的安全性数据同样令人鼓舞。II期临床试验显示，该药主要副作用为肌肉痉挛和腹泻，多为轻度，且多发生于治疗初期。这提示ActRII通路抑制策略的获益明显超过风险，为肥胖及相关代谢紊乱的治疗提供了新思路。
值得一提的是，Bimagrumab在老年肌少症(一种以骨骼肌量和力量进行性下降为特征的疾病)中也展现出良好的治疗前景。在一项针对75岁以上肌少症患者的临床研究中，Bimagrumab显著改善了患者的肌肉力量和身体机能，且耐受性良好。这提示，Bimagrumab不仅是潜在的减重"神药"，更有望成为抗衰老和改善生活质量的"福音"。
尽管Bimagrumab在其他适应症上屡屡受挫，其减重潜力依然备受青睐。2021年，诺华将这款明星在研药物以7000万美元的价格，转让给了新成立的生物技术公司Aditum Bio。随后，Versanis公司从Aditum Bio拆分而出，专门推进Bimagrumab的后续开发。
此前，Versanis已开展Bimagrumab单药或联合司美格鲁肽治疗肥胖/超重成人患者的IIb期BELIEVE试验。司美格鲁肽虽已在减重市场一骑绝尘，但Bimagrumab有望成为更胜一筹的挑战者。
2023年7月，制药巨头礼来以近20亿美元巨资收购Versanis，获得Bimagrumab的全球权益。礼来相信，Bimagrumab与GLP-1药物联用，有望在显著减脂的同时保持肌肉量，为肥胖及相关并发症患者带来全方位的临床获益。
相信礼来也很快会开更多与自身管线协同的减重临床试验。
未来，Bimagrumab有望弥补GLP-1药物掉肌肉的缺陷，让减重治疗模式进入“减脂增肌”时代。
代谢病新战场
除减重外，ActRII抑制剂在心衰等代谢性疾病领域也大有可为。
心脏组织中的ActRII信号会促进心肌蛋白降解，削弱心脏收缩力。Bimagrumab能阻断这一过程，从而增强心功能。临床前研究显示，Bimagrumab可逆转心衰小鼠的心功能障碍，有望为心衰患者带来新的治疗选择。
此外，ActRII抑制剂还被证实可改善2型糖尿病动物模型的胰岛素抵抗和葡萄糖稳态，提示其有望成为糖尿病的辅助治疗手段。相关机制可能与ActRII抑制剂调节脂肪组织和肌肉的胰岛素敏感性有关。
目前，全球仅有6款ActRII抑制剂进入临床，且多集中于贫血等血液病领域。Bimagrumab虽一路坎坷，但依然稳居ActRII减重领域"头把交椅"。如能最终成功上市，Bimagrumab不仅有望刷新减重药物的疗效标准，更将为心衰等代谢并发症患者带来福音。
躺着减脂又增肌，谁不想打开钱包？
随着肥胖发病率不断攀升，减重治疗已成刚需。越来越多公司正在ActRII靶点上发力，力图研发出减脂、增肌兼顾的终极减重药。专家预测，未来10年内，ActRII抑制剂有望成为继GLP-1后又一个代谢病领域的"重磅炸弹"。
设想一下，如果肥胖患者和健身爱好者都能通过简单药物，轻松实现减脂增肌，还有谁愿意忍受节食和运动的煎熬？
减重药物市场的天花板，或将再次被刷新。
不过，在ActRII抑制剂真正成为"减重神药"之前，其长期安全性仍是市场最为关注的关键点。Bimagrumab等新药，能否经受住严格临床试验和监管审批的考验，值得期待。
对千千万万肥胖患者而言，ActRII抑制剂的突破，无疑将是一剂"强心剂"。而对于礼来，减肥药王手中又多了一副“王炸”。