引言

血液肿瘤患者因中性粒细胞减少、免疫功能受损及黏膜屏障破坏，感染风险显著增高，尤其化疗后骨髓抑制期易发生重症或难治性感染。本文中，笔者将详细阐述一例急性髓系白血病（AML）患者化疗后反复高热，虽多次调整抗感染方案，但炎症指标仍持续攀升的诊疗经过，为临床处理此类难题提供深入分析与思考。

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病情摘要

患者男性，54 岁，因「受凉后出现咳嗽、咳痰伴乏力 7 天」于 2025 年 11 月 12 日入院。

入院查体见中度贫血貌，右眼球结膜充血，双侧下眼睑结膜及甲床苍白，余无特殊。

辅助检查示：血常规提示三系下降伴原始细胞增多（白细胞：2.39x10⁹/L，原始细胞 27% ，嗜中性粒细胞：1.2x10⁹/L，血小板：23x10⁹/L，血红蛋白：58 g/L，网织红细胞计数：25‰），铁蛋白：863.88ng/mL；凝血常规中纤维蛋白原：4.98g/L。D- 二聚体、B 型钠尿肽（BNP）、C3、C4、免疫球蛋白、抗 O 抗体、类风湿因子、叶酸、维生素 B12、甲状腺功能、肿瘤标志物、大小便常规检查均未见异常。腹部超声 + 心脏超声未见明显异常。

进一步骨髓检查：粒系显著增多，占 84.5％，其中原粒细胞占 35.0％，Auer小体易见，中性中幼及以下阶段细胞颗粒减少，核型异常，细胞符合急性髓系白血病（AML）骨髓象。外检骨髓涂片：符合 AML 骨髓象（考虑 AML-M2，请结合临床及相关检查确诊）。髓系白血病常见融合基因筛查：RUNX1::RUNX1T1（AML1-ETO）阳性（+）。骨髓细胞染色体核型：46，XY，t（8：21）（q22；q22.1），del（9）（q13；q22）[19]/45，sl，-Y [5]/45，sdl，add（7）（q32）[6]。AML 相关基因综合检测：I 类突变：IDH2；II 类突变：CBL。

明确诊断为「急性髓系白血病」。

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诊治过程及病情变化

排除化疗禁忌后，于 2025 年 11 月 17 日起予伊达比星 13mg d1-3 + 阿糖胞苷 200mg d1-5 + 维奈克拉 d1：100mg、d2：200 mg、d3：400 mg qd d1-7 方案化疗，过程顺利。

化疗后患者出现极重度骨髓抑制伴反复高热，伴咳嗽咳痰，予积极升血细胞及补充丙种球蛋白支持治疗，多次临床药学会诊协助治疗，先后予头孢哌酮钠舒巴坦钠 + 伏立康唑、美罗培南 + 奈诺沙星 + 伏立康唑、美罗培南 + 万古霉素 + 伏立康唑抗感染，复方磺胺甲噁唑预防耶氏肺孢子菌肺炎（PJP），更昔洛韦抗病毒。

经过多线和强效广谱抗感染治疗后，患者仍反复高热，且炎症指标飙升。完善甲乙流、新冠病毒、结核抗体、血培养和 TORCH 及真菌 G+GM 均阴性，外周血 T 淋巴细胞亚群提示重度免疫低下。

图 1. 患者住院期间体温变化趋势（点击查看大图）

图 2. 患者住院期间感染指标变化趋势

图 3. 甲乙流、新冠病毒结果

图 4. G 试验、GM 试验结果

图 5. 外周血 T 淋巴细胞亚群

胸部 CT 提示感染较前加重：右肺中、下叶感染，左肺下叶后基底段少许条索灶；右肺上叶实性结节；右肺下叶钙化灶；前纵隔内结节状软组织密度影，考虑淋巴结可能，不除外其他，请结合临床；主动脉及冠状动脉钙化，贫血征；胸椎轻度骨质增生；扫及深静脉置管术后；扫及肝内多个稍低密度结节，囊肿可能，请结合腹部相关检查；扫及左肾盏点状高密度影，考虑小结石或小钙化灶；与 2025-11-13 前片比较，新增右肺中、下叶上述改变，左肺上叶下舌段感染灶较前吸收，右肺中叶条索灶较前吸收，新增深静脉置管术后。

如此强效、广谱抗感染下，到底是什么病原菌感染，如此凶险？......

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谜团解开 + 病情转机

12 月 9 日患者血液靶向二代测序（tNGS）结果回报：嗜肺军团菌序列数 10704，EB 病毒（EBV）序列数 815。

临床药学医师再次会诊，建议停复方磺胺甲噁唑、万古霉素和更昔洛韦，改美罗培南 + 左氧氟沙星抗感染。两天后，患者体温恢复正常，血细胞和感染指标持续改善，予停美罗培南，继续左氧氟沙星氯化钠注射液输注。后患者病情逐渐好转，顺利出院，出院后继续口服左氧氟沙星片，疗程 3-4 周。

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嗜肺军团菌特点与治疗

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军团菌的特点

军团菌是一种需氧革兰氏阴性杆菌，属于胞内寄生菌，多分布在潮湿温暖的环境，比如空调装置、浴盆、喷泉、花洒等，以及冷却塔、市政供水管道等，人们在这些封闭空间中易吸入大量含有军团菌的气溶胶，导致感染。本病例的患者一直住在医院带空调的房间，有环境暴露史，且因血液肿瘤本身或治疗导致免疫能力低下，存在高危易感因素。

目前已发现的军团菌属有 50 多个种，至少 70 个血清型，能引起人类患病的约有 24 个种。90% 的军团菌感染是由嗜肺军团菌（Legionella pneumophila，LP）引起，LP 有 16 个血清型，在欧美等国家环境及临床标本中以 LP1 型最常见[1]。

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军团菌感染的临床表现

军团菌感染后的潜伏期在 2-14 天，根据感染后的临床表现可分为肺炎型和非肺炎型。

非肺炎型军团菌感染通常症状较轻，是一种具有自限性的流感样疾病，主要症状为发热、寒颤、头痛、不适和肌肉疼；军团菌肺炎约占95%，初始多表现为发热、食欲不振、头痛、不适和昏睡，部分患者可出现肌肉疼痛、腹泻和精神错乱。疾病早期可出现轻微咳嗽，可伴黏痰、痰中带血或咳血，可出现胸膜炎性胸痛，疾病严重程度从轻微咳嗽到快速致命的肺炎不等。

以肺外症状首发的军团菌感染，如胃肠道症状，可出现腹泻、恶心、呕吐和腹痛；神经系统症状，可出现头痛明显、伴有眩晕、癫痫发作和局灶性神经学症状。一些免疫功能低下的患者还可出现相对脉缓。相对脉缓指：一般情况下，体温每升高 1 ℃，心率加快 10-15 次 / 分，若出现心率未相应增加，需考虑相对缓脉或是伪装热[2,3]。这是军团菌患者较特征性且可持续存在的表现，是与其他非典型肺炎的重要鉴别点，但在使用 β- 受体阻滞剂、中枢神经系统疾病、淋巴瘤及鹦鹉热、Q 热、伤寒、疟疾等患者中也可出现。该患者以乏力、高热为主要表现，偶有咳嗽咳痰，无相对脉缓和低钠血症，考虑军团菌肺炎型。

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军团菌的检测

目前临床常用的军团菌检测方法包括：血清学抗体检测、尿抗原检测、分离培养及分子生物学检测（聚合酶链反应 [PCR]、实时 PCR [RT-PCR]、NGS）等。早期精准诊断是改善预后的核心。

我国目前广泛应用军团菌血清抗体检测，需要急性期及恢复期双份血清标本呈 4 倍或 4 倍以上变化时存在诊断学意义。大多数患者在感染军团菌后第 3 周左右产生抗体，但部分经病原学确诊的患者可能不出现血清抗体升高，而且免疫抑制患者可能永久不会产生血清抗体。因此，军团菌血清抗体滴度检测对流行病学调查及回顾性分析是有一定价值的，但对于早期诊断应用价值不高 [4]。

细菌培养是诊断嗜肺军团菌肺炎的「金标准」。军团菌的生长对营养要求苛刻，在普通培养基上不生长，常用活性炭-酵母浸出液琼脂培养基培养，但生长缓慢，且易被杂菌污染导致临床培养阳性率不高，不利于军团菌病的诊治。

抗原检测法（UAT）的检测靶点是嗜肺军团菌细胞壁中的脂多糖，主要为尿抗原检测，但该方法目前只针对嗜肺军团菌血清 1 型敏感，对其他血清型的嗜肺军团菌检测价值并不大。该患者外送血液 tNGS 检出嗜肺军团菌，为血清型抗原检测结果。

核酸扩增法（NAAT）目前在临床微生物检测方面已经得到广泛应用，其中 PCR 与 RT-PCR 在检测军团菌方面技术成熟，是诊断军团菌感染的可靠工具。

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军团菌的治疗

军团菌进入人体后主要侵入巨噬细胞进行生长繁殖，是一种细胞内繁殖菌。因此，对军团菌有效的抗感染药物取决于抗军团菌活性及其在肺泡巨噬细胞中的浓度。目前治疗军团菌感染的常用药物包括喹诺酮类、大环内酯类或多西环素等四环素类，另外替加环素、复方磺胺甲噁唑和利福平也对军团菌感染有效。

目前国内外对于轻中重度军团菌感染的一线治疗方案为「早期应用大环内酯类或喹诺酮类单药治疗」，但不同地区对药物选择方案不同。我国 2016 版成人社区获得性肺炎诊断及治疗指南推荐首选药物为：阿奇霉素、红霉素、左氧氟沙星、吉米沙星、莫西沙星；次选药物为：多西环素、克拉霉素、米诺环素及复方磺胺甲噁唑[5]。在联合用药方面 [4]，危重症军团菌肺炎可应用喹诺酮联合大环内酯类或利福平进行治疗，但需要警惕喹诺酮与大环内酯类药物联用时可能出现的心脏电生理异常。

由于细胞内病原体引起的感染对抗菌药物的反应比细胞外病原体要更加缓慢。大多数住院的军团菌肺炎患者即使应用了合适的抗感染药物，在最初的 3 天，胸部影像学仍会提示浸润灶进展，而判断抗感染治疗有效的指征也不应局限于传统的 72 h 退热，应将时间窗放宽至 5-7 d。实验室检验中最能体现病情好转的是淋巴细胞减少症的逐渐缓解。

针对军团菌肺炎的治疗持续时间，免疫功能正常的宿主建议行 2 周疗程，免疫抑制宿主建议治疗持续 3 周，疗程较短可能导致复发。本例患者为免疫抑制状态，在调整为左氧氟沙星注射液治疗后，患者体温和感染指标很快恢复，评估治疗有效，后期序贯左氧氟沙星片，考虑到患者为血液中检出军团菌感染，较肺部感染更为凶险，故后续抗感染总疗程为 4 周。

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小结

AML 患者化疗后出现粒缺伴发热，为感染高危人群，需积极抢先治疗以避免发展至重症感染。该患者前期经多次经验性广覆盖常见致病菌的抗感染方案和积极升白、丙种球蛋白输注等支持治疗后，仍反复高热且感染指标升高，影像学出现进展，陷入治疗瓶颈。好在 tNGS 检出了致病菌，为治疗方向带来突破性进展。NGS 检测相较于传统临床微生物学检测方法，具有无需培养、可广覆盖多种类型病原体的特点，对于传统临床微生物学难以检测的、少见的或混合感染，具有较大优势。

综上，军团菌肺炎是由革兰阴性杆菌引起的一种非典型肺炎，其既具有呼吸道症状的非典型性，同时又具有细菌感染的典型实验室检查特点，自身还具有相对特异的临床表现。提高对军团菌肺炎的认识，对于疑诊患者尽早进行病原学检测，早期诊断、恰当的抗军团菌治疗是提高治疗成功率、降低病死率的关键。

参考文献

[1] 侯博研, 赵思宏, 陈愉等. 重症社区获得性嗜肺军团菌 2 型肺炎 1 例报道. 中国实用内科杂志.

[2]《中华传染病杂志》编辑委员会; 发热待查诊治专家共识. 中华传染病杂.2017;35：641–55.

[3]Cunha BA. The atypical pneumonias：clinical diagnosis and importance. Clin Microbiol Infect. 2006 May;12 Suppl 3：12-24.

[4]梁思聪，陈愉，军团菌肺炎的诊治策略 [J]。中国实用内科杂志，2020，40（5）：357-361

[5]中华医学会呼吸病学分会，中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南（2016年版），中华结核和呼吸杂志.2016.39（4）：1-27.

作者：四川绵阳市第一人民医院 / 绵阳四〇四医院临床药学 柯英、血液科 彭鹏

编辑：kai kai

题图：图虫创意

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