他汀类药物作为临床上用于降血脂，预防心血管疾病的一线基础用药，却仍然有不少朋友本该服用他汀类药物，却无法使用他汀。

这种他汀无法使用的情况分为多种，有一部分朋友是服用最低剂量的他汀仍然仍然无法耐受其导致的转氨酶升高，肌肉痛等不良反应，而还有一部分朋友是发现服用他汀类药物，血脂下降，包括低密度脂蛋白的下降，并没有预期的那么理想，甚至是基本没有降低。

对于坚持服用他汀，降脂效果不好的问题，有些朋友会归咎于药品质量问题，但实际上，除了药品质量问题以外，在实际临床中，的确会有患者服用他汀会出现降脂疗效差的情况，医学上将其称作他汀类药物耐药，在所有他汀类药物使用者中，发生这种情况的发生率在10%~15%左右。

近日正好又有一位读者朋友在后台留言，提到自己服用瑞舒伐他汀降脂效果不好，合用依折麦布虽然血脂达标了，但是转氨酶出现了重度升高，单用依折麦布同样也出现了肝功能异常不耐受，咨询应该如何降脂的问题。

今天就结合这位朋友的问题，以及关于他汀类药物耐药的相关综述文献，来和大家聊一下，为何有些人吃他汀后，血脂控制不好的情况。

他汀耐药的4个原因

关于坚持吃他汀降脂效果不好的问题，首先应该考虑的是用药依从性的问题。这个依从性，一方面是没有坚持用药，吃吃停停，导致他汀降脂效果不好，另一方面是服用他汀期间，生活方式没有改变，仍然坚持高脂高糖饮食，吸烟喝大酒等不健康生活方式，可能也会影响他汀类药物的降脂效果。

但今天我们重点说的，是在确保他汀用药依从性的情况下，出现他汀类药物耐药的情况，医学上一般将这种情况定义为：服用耐受剂量的他汀，低密度脂蛋白胆固醇降幅小于15%。

在瑞舒伐他汀的临床试验Jupiter实验中，接受20mg高剂量瑞舒伐他汀的患者，42.8%的患者低密度脂蛋白降幅超过50%，但仍然有10.8%的患者低密度脂蛋白没有降低，甚至是出现了小幅的升高，而且这部分降脂无效的患者，其动脉硬化斑块也出现了更大的进展，加大了心血管疾病风险。

在确保他汀类药物用药依从性的前提下，如果服用他汀后完全没有降脂作用或降脂作用较弱，可以考虑以下4个方面的原因。

1. 家族性高胆固醇血症

家族性高胆固醇血症是由于低密度脂蛋白受体基因突变导致的一种遗传学疾病，有这种问题的人群会表现为终生低密度脂蛋白胆固醇偏高，而且心血管疾病风险会显著增加。

这种患者由于存在低密度脂蛋白受体突变，进而会影响他汀类药物对于血脂的降低效果，导致他汀类药物治疗反应性较差。

家族性高胆固醇血症的人群，往往伴随重度升高的总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇，其中杂合子型患者低密度脂蛋白会比正常值高出2到3倍，而纯合子型患者则可能会高出10倍之多！这种情况不但血脂升高幅度大，而且通常他汀类药物的疗效也较差。

家族性高胆固醇血症通常会出现肌腱黄色瘤，角膜弓等症状，另外对于低密度脂蛋白胆固醇超过4.9mmol/L的人群，应该排查家族性高胆固醇血症问题。

2. 脂蛋白a升高

脂蛋白a升高近年来引发了越来越多的关注，也已经被评估为一个独立的心血管风险因素。脂蛋白a大于30mg/dL（75nmol/L）就会增加心血管风险。

脂蛋白a是一种低密度脂蛋白样的颗粒，但这个指标受到饮食等生活方式干预的影响较小，他汀类药物不但不能降低脂蛋白a，有时候还能导致脂蛋白a的轻微升高。

在计算低密度脂蛋白胆固醇水平时，脂蛋白a携带的胆固醇约占低密度脂蛋白胆固醇总量的6%，但有些患者中脂蛋白a中携带胆固醇比例会更大，因此，这种脂蛋白a的升高，也会导低密度脂蛋白胆固醇计算值偏大，导致他汀疗效的相对降低。

因此，对于服用他汀降脂效果不好的朋友，更应该排查下是否存在脂蛋白a升高的问题，对于脂蛋白a升高，目前尚无针对性的药物，对于存在这种情况的朋友，应将低密度脂蛋白胆固醇水平降得更低一些，可以考虑他汀联合用药，或使用其他强效降脂药（如PCSK9抑制剂）的方式，来加强血脂控制。

3. 继发性血脂异常

一些相关的慢性疾病是导致血脂异常的重要的重要风险因素，包括甲状腺功能减退，肾病综合征，胆汁淤积，慢性炎症性疾病等，都会导致血脂升高，而且这种由于其他疾病带来的血脂升高问题，如果不针对性进行对因治疗，也会导致服用他汀后的反应性降低。

因此，对于服用他汀降脂效果不佳的朋友，还应该考虑相关慢性疾病影响血脂代谢，导致他汀疗效不佳的可能性，另外一些药物可能会引发这些慢性疾病，如胺碘酮会引发甲减的问题，还有些药物会诱导他汀的代谢，例如卡马西平，利福平等，也会在一定程度上影响他汀的药效。

积极控制相关慢病，并合理使用与他汀药效、代谢没有冲突的药物，也是减少他汀耐药的重要方式和手段之一。

4. 基因变异影响药物代谢吸收

很多时候服用他汀的降脂效果差，与个体差异有很大关系，说到底就是基因变异所导致的。基因变异会对他汀的吸收、代谢、转运等多个过程造成影响，从而影响他汀类药物降低血脂的药效，甚至会导致他汀类药物失效的问题。

目前已经发现有多组脂质代谢基因和药物代谢基因可能会对他汀类药物的药效产生负面影响，降低他汀类药物的降脂效率，对于这种情况的话，也只能通过换服其他类型的他汀或其他类型的降脂药，来进一步加强血脂控制。

吃他汀和依折麦布，转氨酶升高怎么办？

说完他汀类药物耐药的具体原因，我们再来回到这位读者朋友的问题。

这位朋友服用他汀疗效不好，联合依折麦布或单用依折麦布，都会导致肝功能的异常，确实是比较麻烦的事儿。

服用他汀效果不好，去掉他汀，单用依折麦布，一般情况下，不会影响患者的肝功能，但这位朋友单用依折麦布仍然出现了肝功能指标异常的问题。个人认为首先应该排查肝脏本身是否有相关疾病问题，包括我们前述的胆汁淤积问题，是否是导致继发性血脂升高，他汀用药效果不佳的原因呢？这一点是值得优先考虑和排查的。

如果服用他汀、依折麦布都不耐受，而确实有需要进行降脂药物治疗，严格控制血脂，那么PCSK9抑制剂类药物就是目前在国内可选的药物之一，这类药物目前国内已经有7款产品获批，也有3款已被纳入医保，如果他汀耐药，依折麦布也不耐受，应该考虑使用PCSK9抑制剂来降脂。

如果这位朋友没有检查过脂蛋白a检查，可以去检查一次，了解下自己的脂蛋白a情况，这个指标正常还是升高，有助于我们更合理的设置血脂控制的目标值，如果存在脂蛋白a升高的问题，建议可以将低密度脂蛋白控制在更严格的范围内，例如1.4mmol/L以内，可以进一步降低心血管风险。

最后需要声明的是，上述分析和评估，是给予个人对于所了解信息的一点参考意见，本文不可作为调整用药的依据。具体的用药方案调整以及疾病原因排查，还需要结合具体情况请专业人士评估后确定。