【导读】高格里森评分的前列腺癌（PCa）组织的肿瘤环境被证明具有更强的免疫抑制作用和更高的细胞外基质（ECM）硬度。

5月23日，福建医科大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“Mechanical signal modulates prostate cancer immune escape by USP8-mediated ubiquitination-dependent degradation of PD-L1 and MHC-1”，本研究中，研究人员证明了较高的PAAG硬度通过整合素β1/FAK/YAP轴导致前列腺癌（PCa）的进展和免疫逃逸。研究人员确定了一种由 USP8 介导的去泛素化机制，该机制参与了高 PAAG 硬度介导的 PCa 细胞中 PD-L1 高表达和 MHC-1 低表达的过程，这为通过抑制 USP8 来增强 PCa 免疫治疗的敏感性提供了理论依据。

背景知识

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前列腺癌（PCa）被认为是全球男性中最常见的癌症。尽管对治疗的初始反应良好，可是，一些前列腺癌患者最终会发展出对激素治疗、放疗和化疗更具侵袭性且耐药的癌症形式，导致预后不良。最近，免疫疗法已被证明是提高癌症患者生存率的有效治疗选择。然而，前列腺癌通常具有免疫抑制的肿瘤微环境，被认为是“冷肿瘤”，导致免疫疗法效果不佳，尤其是那些格里森评分较高的患者。前列腺癌中免疫逃逸和对免疫疗法产生耐药性的具体机制仍不清楚。

肿瘤的细胞外基质主要由胶原蛋白、弹性蛋白、蛋白聚糖、糖蛋白、层粘连蛋白、纤维连接蛋白和其他基质蛋白构成。细胞外基质沉积与降解之间的失衡会促进癌症的恶性表型。已有报道表明，较高的细胞外基质硬度会增强癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力。还有报道称，较高的格里森评分代表着较高的细胞外基质机械硬度，且格里森评分较高的前列腺癌更易发生免疫逃逸。

USP8 通过上调 NBR1 增强前列腺癌的进展和免疫逃逸

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为了确定 USP8 是否通过上调 NBR1 促进前列腺癌（PCa）的进展，研究人员在 USP8 敲低细胞中对 NBR1 的表达进行了修改。在 USP8 被沉默的 DU145 和 PC-3 细胞中转导 NBR1 显著提高了 USP8 被沉默的 PCa 细胞的细胞活力、集落形成能力、侵袭和迁移能力。此外，研究人员将稳定的 DU145/PC-3 细胞与 CD8 + T 细胞共培养。CD8 + T 细胞细胞毒性试验的结果表明，USP8 被沉默对 CD8 + T 细胞杀伤 DU145 和 PC-3 细胞能力的抑制作用可通过 NBR1 过表达得以恢复。研究人员同时植入 USP8 被敲低且 NBR1 过表达的 RM-1 细胞的小鼠，其肿瘤生长速度高于植入 USP8 被沉默细胞的小鼠。研究人员采用流式细胞术定量分析了 CD45 + 细胞中 CD3 + T 淋巴细胞的比例、CD45 + CD3 + 细胞中 CD8 + T 淋巴细胞的比例以及 CD8 + T 淋巴细胞中 GZMB + 细胞或 PRF1 + 细胞的比例。结果表明，在沉默 USP8 后，CD45+ 细胞中 CD3+ T 淋巴细胞的比例、CD45+CD3+ 细胞中 CD8+ T 淋巴细胞的比例以及 CD8+ T 淋巴细胞中 GZMB+ 细胞或 PRF1+ 细胞的比例均有所增加，而过表达 NBR1 可以逆转这一现象。综上所述，这些结果表明 USP8 通过上调 NBR1 增强了前列腺癌的进展和免疫逃逸。

结论

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本研究表明，高ECM硬度通过整合素β1/FAK/YAP轴介导的USP8上调促进前列腺癌的进展和免疫逃避，USP8高表达通过去泛素化调控MHC-1/TCR复合体和PD-L1/PD-1复合体的异常信号。USP8抑制剂在前列腺癌增敏免疫治疗中具有潜在的应用价值。

参考资料：

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