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应激包括高原低氧、辐射和心理应激等，可引起免疫系统紊乱诱导抑郁。造血干细胞（Hematopoietic stem cells, HSCs）可以直接感知骨髓内的神经内分泌信号，在维持免疫稳态中起着重要作用。然而，目前尚不清楚应激如何影响抑郁症中的 HSCs 。

2024年10月22日，浙江大学陆新江、冯晔共同通讯在Cell Stem Cell（IF=19.8）在线发表题为“Vasopressin drives aberrant myeloid differentiation of hematopoietic stem cells, contributing to depression in mice”的研究论文，该研究发现抗利尿激素驱动造血干细胞异常髓系分化，导致小鼠抑郁。

研究人员发现神经内分泌因子精氨酸加压素（AVP）通过激活中性粒细胞促进骨髓偏向性HSC分化。AVP通过触发小鼠体内依赖内在S100A9的造血干细胞，增加中性粒细胞和Ly6Chi单核细胞的产生。在AVP刺激下，中性粒细胞返回骨髓并释放白细胞介素36G (IL-36G)，白细胞介素36G与造血干细胞上的白细胞介素1受体样2 （IL-1RL2）相互作用，产生高Elane表达的中性粒细胞，浸润大脑并诱导神经炎症。 总之，这些发现将造血干细胞定义为应激影响髓系细胞生成之间的中继，并将IL-36G-IL-1RL2轴确定为抑郁症治疗的潜在靶点。

抑郁症是一种异质性的、反复发作的、危及生命的精神障碍，是世界范围内致残的主要原因许多患者受益于药物治疗；然而，对一线抗抑郁药物的反应率为40%-60%，缓解率仅为30% - 45%。抑郁症可由多种因素引起，包括遗传、生物、环境和心理因素抑郁症经常与全身免疫异常同时发生。人们早就知道，抑郁症患者血液中中性粒细胞和单核细胞的数量增加，因此，抑郁症中枢免疫器官骨髓的骨髓形成机制与神经内分泌和免疫系统有共同的兴趣。

神经内分泌和免疫系统之间共同使用许多分子介质和受体，这意味着它们的系统间通信和协调作用。造血干细胞（HSC）产生所有免疫细胞类型，生活在骨髓中，通过平衡自我更新和分化来维持免疫系统的健康。交感信号控制胚胎发生过程中造血干细胞的出现和成人骨髓细胞的输出。来自B淋巴细胞的副交感神经递质乙酰胆碱减少骨髓龛的造血功能。在骨髓龛中，伤害神经对加强造血干细胞的动员至关重要。

机理模式图（图源自Cell Stem Cell）

皮下肿瘤产生垂体黑色素细胞刺激激素，促进HSC向髓样细胞分化。下丘脑泌素是一种促进清醒的神经肽，可抑制造血干细胞的骨髓偏向性分化和动脉粥样硬化。虽然抑郁症与脑去甲肾上腺素、下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴和交感神经活动有关，但抑郁症状也经常与炎症反应相关，炎症反应通常伴随着造血干细胞的髓系分化。在这种情况下，尚不清楚抑郁症中的神经内分泌信号如何影响免疫系统功能，特别是HSC分化。

该研究发现应激激活脑-骨髓轴，促进HSC分化为髓样细胞和中性粒细胞Elane的释放，导致神经炎症。这表明造血干细胞是神经炎症和抑郁的诱因。研究人员发现HSC是神经炎症的关键调节因子，提示通过纠正HSC分化来治疗抑郁症的潜在靶点。AVP刺激的中性粒细胞释放IL-36G，加速骨髓的髓细胞输出。综上所述，应激通过嗜中性粒细胞依赖精氨酸加压素刺激返回骨髓，诱导造血干细胞的骨髓偏向分化，导致骨髓细胞穿透大脑和抑郁症的神经炎症。

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