神经元核内包涵体病（NIID）是一种罕见的进行性神经退行性疾病，主要表现为痴呆、肌无力、感觉障碍和自主神经功能障碍。本文报告了一名68岁的中国女性，她因7年的静止性震颤和运动迟缓住院。5年前，患者的运动迟缓和肌强直变得明显。患者有尿失禁和快速眼动睡眠行为障碍。患者被诊断为帕金森病（PD），给予左旋多巴（levodopa）和普拉克索（pramipexole）治疗后，运动症状缓解。住院期间，弥散加权成像显示沿皮质髓质交界的高信号。此外，皮肤活检显示脂肪细胞、成纤维细胞和汗腺细胞中存在核内包涵体。患者通过检测NOTCH2NLC基因诊断为NIID。本文报告这个病例是为了提醒医生在诊断有帕金森病症状的患者时考虑NIID。此外，左旋多巴对NIID有效的机制还需要进一步研究。

研究背景

神经元核内包涵体病（NIID）是一种罕见的进行性神经退行性疾病，其特征是中枢、外周和自主神经系统以及内脏器官中存在嗜酸性核内透明包涵体。NIID表现为锥体和锥体外系症状、痴呆、震颤和自主神经功能障碍等症状。NIID的典型影像学特征是弥散加权成像（DWI）上沿皮髓质交界的高信号。最近，皮肤活检和基因检测的发展促进了该病的诊断。本文报告了1例表现为静止性震颤和运动迟缓的患者，这是帕金森病（PD）的常见特征。虽然左旋多巴治疗后患者的运动症状有所改善，但DWI显示上沿皮髓质交界处的高信号引起了医生的注意。经皮肤活检及基因分析最终确诊为NIID。预计到2040年，PD患者将增加到1420万名，这意味着PD不再被视为罕见病。因此存在将其他神经系统疾病（如NIID）误诊为PD的可能性。因此，研究者建议在临床实践中，NIID应纳入PD的鉴别诊断。

案 例

一名68岁妇女因四肢无力入院。大约2周前，她开始出现四肢无力，并逐渐出现行走困难和卧床。在她的医疗、家庭或心理社会病史中没有任何值得注意的地方。体检时，患者体温36.2℃，心率65次/分，血压132/82 mmHg。患者几乎没有面部表情。颅神经功能正常，四肢肌力4级。她的四肢有不对称的静止性震颤和强直。双侧膝关节反射减弱，右侧巴宾斯基征阳性。

DWI显示双侧侧脑室和胼胝体周围的明显高信号引起了医生的注意（图1）。患者在过去6年中曾因不同的原因来该医院就诊（图2）。她在62岁时出现右手测试性震颤。她的左手在63岁时出现测试性震颤，运动迟缓和肌张力增高变得明显。患者还有尿失禁、睡眠质量差和夜间偶尔大喊大叫。患者被诊断为帕金森病[运动障碍协会统一帕金森病评定量表（MDS-UPDRS）评分88分]，给予左旋多巴和普拉克索治疗；数月后患者临床症状改善（MDS-UPDRS评分73分）。65岁时，由于左旋多巴和普拉克索的作用减弱，患者接受司来吉兰（selegiline）治疗，但治疗无效（MDS-UPDRS评分85分）。此外，她开始出现记忆力减退和幻觉。患者简易精神状态检查量表评分8/30（小学文化程度）。

图1

图2

根据患者既往病史，认为患者患NIID，而非PD。为了明确这一诊断，她在68岁时接受了皮肤活检和基因检测。皮肤活检显示脂肪细胞、成纤维细胞和汗腺细胞内有核内包涵体（图3a）。此外，基因检测发现NOTCH2NLC基因存在GGC重复103次（图3b）。患者最终诊断为NIID。出院后1年对其儿子进行的电话随访显示，患者无法自理日常生活，仍有认知障碍，但未出现显著恶化。本研究的报告符合CARE指南（用于病例报告）。

图3

讨 论

患者表现为静止性震颤、运动迟缓、尿失禁、睡眠障碍和精神障碍。左旋多巴和普拉克索治疗有效。上述所有特征均支持PD的诊断。但在疾病进展过程中，患者出现了帕金森病中罕见的认知功能障碍。DWI呈双侧对称性高信号，是NIID的典型影像学特征。皮肤活检和基因检测的结果使患者最终被诊断为NIID。

1968年，Lindenberg首次描述了NIID的诊断。NIID是一种进行性神经退行性疾病，通常亚急性或慢性起病。临床表现多样，主要累及中枢、外周和自主神经系统。大脑皮质受累可导致意识障碍、癫痫、发作性脑病和精神行为异常等症状。皮质下受累主要表现为痴呆，锥体外系受累主要表现为震颤和强直。当周围神经系统受累时，患者表现为感觉障碍和远端肌力下降。自主神经系统受累的主要表现为瞳孔缩小、膀胱功能障碍和晕厥。本文患者表现为锥体外系症状，提示皮质下和自主神经系统受累。

根据发病年龄，NIID可分为婴儿型、青少年型和成人型。大多数病例为散发性，但已发现数例家族性病例。婴儿型NIID首发症状为肢体共济失调和构音障碍；不自主运动是另一个重要症状。青少年起病的NIID最常见的临床特征是人格改变和学习困难。此外，帕金森综合征通常随着疾病进展而发生。因此，研究者建议将NIID添加到青少年帕金森综合征的鉴别诊断中。成年型NIID的主要临床表现为痴呆和肌无力。

成人发病的NIID以帕金森样症状起病的罕见。2020年报告1例中国散发病例；这是首次报道了1例被误诊为PD，并最终通过基因检测被诊断为NIID的患者（一名68岁男性）。虽然该患者接受了甲基多巴（methyldopa）治疗，但他的妻子表示，他仍然偶尔会出现不自主的震颤。同样，2017年，Yoshimoto等人报道了1例首发症状为静止性震颤和运动迟缓的家族病例。姐姐在66岁时出现帕金森病样症状，抗帕金森药物治疗后临床表现无改善。6年后，她患有痴呆，并在76岁时根据皮肤活检被诊断为NIID。妹妹主要表现为行为异常和痴呆。不幸的是，妹妹在洗澡时意外身亡，未能完成皮肤活检。发病时，两姐妹在DWI上均可见皮质下皮层和髓质边界高信号。本文患者62岁起病，家属无相关症状。这是已报道的第二例以帕金森综合征起病的成人散发性NIID，与之前报道的不同之处是抗帕金森药物有效。

由于NIID的临床特征差异很大，在2011年以前通常难以准确诊断，2011年Sone等人报道皮肤活检是NIID有用的生前诊断工具。最近的研究表明，检测NOTCH2NLC 5 '非翻译区GGC重复扩增的诊断性能与皮肤活检高度一致。此外，GGC重复扩增不仅与成人发病患者有关，也与青少年发病患者有关。随着诊断方法的改善，近年来NIID的诊断率有所提高。

NOTCH2NLC是三个功能性Notch旁系同源基因之一，在人类新皮质发育中起着至关重要的作用。它可以通过自主激活Notch通路，在克隆水平扩增人类皮质祖细胞并增加其神经元输出，从而参与人类大脑皮质的进化。2019年，中国和日本的研究者首次在成人NIID患者中发现NOTCH2NLC的5 '非翻译区GGC异常扩增（>65次重复）。最近的一项研究表明，NIID的基因学进展和可能的潜在机制是GGC重复扩增诱导的DNA损伤、RNA毒性和聚甘氨酸-NOTCH2NLC蛋白毒性。正常成人NOTCH2NLC基因的GGC重复次数不超过40次，超过60次的GGC重复被认为具有致病性。以震颤为主要临床表现的NIID患者GGC重复频率往往接近60次。以帕金森综合征为主要表现的患者GGC重复频率在80次左右；以认知障碍为主要表现的患者在120次左右，以肌无力为主要表现的患者可达200次。此外，在受NIID影响的患者中报告了大范围的GGC重复次数（范围为66~517），而对照参与者的GGC重复次数少于40。然而，值得注意的是，GGC重复次数与NIID严重程度或发病年龄之间无明显关联。值得注意的是，GGC重复扩增不仅导致NIID，而且可能参与包括PD和阿尔茨海默病在内的多种进行性神经系统疾病的发病机制。此外，NOTCH2NLC中的中长度GGC重复扩增可能与PD有关。然而，GGC重复扩增导致疾病发生的确切机制仍不清楚。据报道，携带NOTCH2NLC GGC重复扩增（>79次重复）的患者可表现出需要低左旋多巴剂量的典型帕金森综合征，并且即使在数年后也可能没有NIID的其他特征。因此，研究者提出了术语“NIID相关疾病”，包括NIID和其他相关的神经退行性疾病，这些疾病是由人类特异性NOTCH2NLC基因中GGC重复序列扩增引起的。

综上所述，NIID患者临床症状多样，常被误诊为PD等其他疾病。因此，未来应更加关注NOTCH2NLC与PD的关系，以及PD与NIID的关系。在临床实践中，NIID应考虑作为PD的鉴别诊断。

值得一提的是，我司有“神经元核内包涵体病NOTCH2NLC基因动态突变检测”项目，检测NOTCH2NLC基因（GGC）重复次数（动态突变），辅助神经元核内包涵体病的诊断和鉴别诊断，并评估其遗传风险。

参考文献：

Yu D, Li J, Tai H, Ma J, Zhang Z, Tang W. Neuronal intranuclear inclusion disease misdiagnosed as Parkinson's disease: a case report. J Int Med Res. 2024 Mar;52(3):3000605241233159. doi: 10.1177/03000605241233159. PMID: 38436278; PMCID: PMC10913512.