转自：药明康德

近年来，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂得到了产业的广泛关注。在治疗糖尿病外，研发人员们发现它在减肥领域也有广阔的应用前景。今日刚出炉的2024拉斯克奖（The Lasker Awards）便将临床医学研究奖授予了Joel Habener博士、Svetlana Mojsov博士和Lotte Bjerre Knudsen女士，以表彰他们在GLP-1类疗法领域的开创性工作。

然而在30年前，GLP-1受体激动剂的开发领域完全是另一副景象，长效GLP-1受体激动剂的研发瓶颈令科学家们在数年内都束手无策，而其潜在的“副作用”也令其一度被打入冷宫。在这个过程中，今日的拉斯克奖得主LotteBjerre Knudsen女士凭借她的坚持不懈和在科学上的创新，最终导致了长效GLP-1受体激动剂的诞生，并催生了相关领域新一轮的研发热潮。在今天的文章中，药明康德内容团队将根据行业媒体STAT以及相关公开报道，对这位在诺和诺德（NovoNordisk）两款重磅GLP-1受体激动剂利拉鲁肽（liraglutide）和司美格鲁肽（semaglutide）开发过程中起着关键作用的女性科学家进行报道，并了解这两款药物的诞生故事。

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被迫接手多年没有进展的研发项目

Lotte Bjerre Knudsen女士是诺和诺德现任的首席科学顾问，在三十年前，她仅仅是诺和诺德研发部门中的一名初级研究员。当时，诺和诺德的主要业务是生产胰岛素，而胰岛素存在着使人体重增加的副作用，在糖尿病和肥胖的发病率逐年攀升的背景下，开发针对代谢途径新疗法以扩展新的治疗管线成为公司的重要战略目标。于是，Knudsen所在的研发部门在公司的授意下开始寻找治疗2型糖尿病的新疗法，GLP-1则是他们的主要目标。

上个世纪80年代，一些科学家通过动物器官和细胞实验发现，一种主要在肠道中产生的激素GLP-1能够刺激胰岛素大量分泌，因此，GLP-1被视作糖尿病的有力潜在疗法。尽管GLP-1后续被证实在人体中也可以增加胰岛素的分泌，但早期人体试验的结果并不理想，因为天然GLP-1在血液中的半衰期非常短，不到2分钟就会降解，如果要用它来治疗糖尿病，则需要很大的剂量来达到和维持疗效。而当给予较大剂量的GLP-1时，它又会引起患者的恶心和呕吐。因此，如果要开发临床上可用的GLP-1疗法，首先要解决的难题就是延长GLP-1的半衰期。

▲GLP-1的作用和调控机制（图片来源：参考资料[4]）

然而，自1990年GLP-1开发项目启动以来，诺和诺德的研究小组做了多番尝试也未能成功。他们的策略主要从三个方向开展，包括消除人体中会降解GLP-1的酶DPP-4，找到一些东西来掩蔽GLP-1使之不被DPP-4发现和降解，以及增加GLP-1的稳定性。

1994年，刚休完产假的Knudsen回到工作岗位上时，正逢GLP-1开发项目的瓶颈时刻，她被要求接手GLP-1项目，这对没有博士学历且当时未领导过药物开发的她是项不小的挑战。然而她并未因此而打退堂鼓，反之，她选择迎风向前。

重新审视失败经验，终觅破局之法

接手GLP-1项目后的前几个月，Knudsen花了大量的时间复盘此前已经宣告失败的策略，试图从中找到突破口。

在之前的研究中，研究人员曾试图通过给GLP-1添加上一个长脂肪酸链来“抓住”血液中含量丰富的白蛋白，这样一来，在白蛋白掩护下的GLP-1分子就不会被DPP-4酶发现并分解，从而延长其在人体内的半衰期。然而，加上了脂肪酸链的GLP-1很“粘稠”，很难从用于纯化候选疗法的色谱柱上分离出来，这导致了该策略的失败。

Knudsen仔细思考后认为，该策略只是候选药物的性质不太理想，是有可改进之处的。于是，她从其他部门挖来了一对天才化学家来帮她改进GLP-1候选分子的设计方案。这两位科学家通过在脂肪酸链和GLP-1类似物之间添加了一个间隔物，使这种重新设计的分子不仅更易溶于水——这样就不会粘在分离设备上难以纯化，同时对白蛋白也有更高的亲和力。这个分子也就是后来的利拉鲁肽。

在利拉鲁肽应选择首先开发哪种适应症的问题上，尽管Knudsen根据自己所掌握的资料一再表示，目标适应症可以是糖尿病以及肥胖，但公司高层并不认为这一个药物分子能够包含多种生物机制。因此，1997年，诺和诺德仅将利拉鲁肽作为糖尿病候选疗法推进了临床。

临床试验一波三折，历经十余年终获上市

利拉鲁肽的临床开发过程可谓是波折不断，但打定主意接手这个项目后，Knudsen从没有动摇过她的信念，并且有足够多的耐心。对于临床试验中发生的种种问题，她选择兵来将挡，水来土掩。

利拉鲁肽临床试验中的第一个问题在进行2期临床的时候就出现了。由于选择的研究剂量太低，导致临床结果不尽如人意，需要再开展一次相同的试验。而诺和诺德当时因为排满了胰岛素的订单，没有多余的产能来制造供临床研究使用的利拉鲁肽，这使得临床试验的进度被一再拖延。

不仅如此，更大的麻烦接踵而至——在大鼠的毒理学测试中，一些使用了利拉鲁肽的大鼠患上了甲状腺肿瘤。这一测试结果使得诺和诺德一度想要放弃继续开发利拉鲁肽，因为如果一款药物连最关键的安全性都没办法得到保证，那就更别提后续的有效性研究了。但Knudsen并没有就此放弃，而是花了三年的时间对这一关键问题再次进行了深入的探索，最终发现在啮齿类动物中发生癌变的细胞在人类甲状腺中的占比很小，而利拉鲁肽不会激活人类中的这种特殊细胞。Knudsen再次拯救了利拉鲁肽。

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就在这期间，全球首款GLP-1受体激动剂的宝座被捷足先登。2005年，一种人工合成、从蜥蜴毒液中发现的天然GLP-1类似物艾塞那肽（exenatide）被美国FDA批准上市，用于治疗糖尿病。不过这款药物每日需注射两次的限制使患者的依从性不佳，临床上对更长效、便于使用的GLP-1受体激动剂的需求依然存在。每天仅需注射一次的利拉鲁肽还有机会。

2006年，利拉鲁肽进入了一项关键的临床试验，这项研究横跨42个国家纳入了3800名患者。令人感到欣慰的是，这次试验没有出现意外，并且结果也符合预期——利拉鲁肽能为糖尿病患者带来临床获益，并且引发癌症的风险较低。2010年，FDA在权衡了利拉鲁肽可能为糖尿病患者带来的获益和风险后批准其上市。至此，利拉鲁肽成为了全球第二款获批上市的GLP-1受体激动剂。

马不停蹄，摘下“肥胖症”适应症

作为主导利拉鲁肽开发的科学家，Knudsen深知利拉鲁肽的潜力不只是治疗糖尿病。在FDA批准利拉鲁肽的审查报告中也指出，除了降低血糖，利拉鲁肽还有帮助减轻体重的潜在益处。因此，在利拉鲁肽获批糖尿病适应后，Knudsen马不停蹄地开始推动评估利拉鲁肽用于减肥的临床试验，同时领导着利拉鲁肽减重机制研究的开展。

此前，诺和诺德的高层不愿推进利拉鲁肽用于治疗肥胖的原因主要有两个，其一是因为那时大众对于肥胖的观念是，这仅仅是一个关乎审美和个人意志力的社会问题，而不是一种疾病。既然不是病，为什么需要治疗呢？第二个原因在于，此前的研究表明，减肥药物的作用靶点在大脑中与饱腹感和食欲相关的神经回路上，但GLP-1是一种在肠道中产生的大分子激素，按常理来说，它是不可能透过血脑屏障然后作用于这些神经回路的。

然而多年来，已有一些科学家在迷走神经和许多不同的大脑区域上发现了GLP-1的受体，这为利拉鲁肽这样的GLP-1受体激动剂作为一种神经调节剂来减轻体重的假设提供了生理学基础。Knudsen领导的研究团队随后在小鼠实验中发现，尽管利拉鲁肽确实没有穿过血脑屏障，但有少量药物可以直接进入脑干、间隔核和下丘脑，通过这些脑室周围的器官与大脑互相作用，从而调节小鼠的食物摄入偏好和摄入量，并在不减少能量消耗的情况下使体重减轻。

在探索利拉鲁肽减肥机制的过程中，该疗法被证明是治疗肥胖症的有力工具，于2014年获FDA批准可用于治疗肥胖症。不仅如此，为了进一步延长药物的半衰期，诺和诺德在利拉鲁肽的基础上进行了改进，开发出了每周只需注射一次也能保证疗效的司美格鲁肽。而Knudsen则继续带头研究这款新型长效GLP-1激动剂对新陈代谢、心血管和肾脏健康以及大脑的生物学影响。

令人惊喜的是，司美格鲁肽在减肥上的作用更加惊艳，相比此前上市的大多只能将体重减少5%~10%的减肥药，司美格鲁肽在临床试验中能将肥胖患者的体重平均降低15%，并且安全性良好。在2017年获批糖尿病适应症后，司美格鲁肽于2021年也顺利将肥胖症的适应症收入囊中。至此，诺和诺德的减肥疗法王国已然诞生。

▲GLP-1、利拉鲁肽与司美格鲁肽分子结构比较（图片来源：参考资料[5]）

展望

除了糖尿病、肥胖症以外，利拉鲁肽和司美格鲁肽这类GLP-1受体激动剂正在多点开花。以司美格鲁肽为例，目前已进入3期临床阶段的适应症还包括2型糖尿病合并慢性肾脏疾病、心血管疾病、非酒精性脂肪性肝炎和阿尔茨海默病等多种疾病。其中，Knudsen指出，阿尔茨海默病可能是这类药物在针对脑部疾病方面最有前途的应用之一。

诺和诺德自2021年起便启动了两项用于评估司美格鲁肽是否能缓解早期阿尔茨海默病患者症状的大型3期试验，初步试验结果预计会在2025年产生。此外，包括美国Neuraly公司和丹麦Kariya Pharmaceuticals公司在内的一些小型公司表示，他们正在评估针其实验性GLP-1药物对帕金森病的作用，并考虑在诺和诺德的试验取得成果后，将研究领域扩展至阿尔茨海默病。

（转自：药明康德）