人体最大消化器官最复杂肿瘤的耐药之谜，他和团队攻坚20年
【编者按】在上海市科学技术委员会资助（项目编号：22DZ2304300）下，澎湃新闻联合《世界科学》对获得国家及上海市科技奖励的成果进行科普化报道。本篇报道围绕2022年上海市自然科学奖二等奖项目“肝癌进展和耐药机制的研究”展开，该奖项由上海肿瘤研究所李锦军研究员领衔获得。
肝脏的示意图。
肝脏是人体最大的消化器官，也是人体内的“化工厂”。
肝癌在全球范围内都是一项重大的公共卫生挑战。
我国更是“肝癌大国”。据World Cancer Research Fund International统计，仅2020年，全球就有超过90万例肝癌新发病例，其中我国更是以41万的新发病例，占全球肝癌总病例的45.3%。
相关死亡数据同样触目惊心。2020年，肝癌带走了全球约83万患者的生命。中国肝癌新增死亡人数超过39万人，占比达47.1%，接近一半。
肝癌发病率高有两方面原因，一是不健康的生活方式，剩饭剩菜中的亚硝酸盐等毒性物质、过量饮酒等，以及乙肝和丙肝等肝炎病毒，使肝脏处于“危险”的境地中；二是耐药性导致的肝癌转移复发。
肝癌较其他癌症更复杂，且实用性的研究成果更难，曾参与上海领军人才“地方队”培养计划、“新世纪百千万人才工程”国家级人才培养计划，在肝癌领域耕耘多年的专家李锦军及其团队成员迎难而上，主攻肝癌转移耐药研究，重点关注肝细胞癌。
李锦军表示，“肝脏的功能比较强大。我们吃进去的东西需要通过肝脏进行消化吸收，除此之外，肝脏还是一个储血、髓外造血器官。它的功能更为复杂，形成的肿瘤异质性也会更大。”
李锦军在上海市科学技术奖励大会上。
2023年5月，李锦军领衔的“肝癌进展和耐药机制的研究”项目，荣获上海市自然科学奖二等奖。相关研究成果，不仅揭示了肝癌的耐药机制，更为肝癌的治疗提供了新的策略和方向。
揭示肝癌转移与耐药之谜
肝癌的传统治疗方法主要有三种：手术、化疗和放疗。各有利弊。比如手术创伤较大，化疗的有效药物较少，放疗存在乙肝病毒活化的风险。
肿瘤治疗药物的耐药性主要可分为两大类：原发性耐药和获得性耐药。原发性耐药是指肿瘤细胞对治疗药物有天然耐受性，导致药物的效果减弱。而获得性耐药性是指病人接受治疗后，肿瘤细胞在一段时间内逐渐适应药物，导致治疗效果降低。
李锦军表示，肝癌是一种尤为复杂的癌症，其原发性耐药性比例是比较高的。“每当这个癌细胞被‘杀死’后，另一个癌细胞就可能长出来了”。
面对这样的困境，李锦军团队经过20多年的深入研究，发现了一系列与耐药性相关的分子机制，为我们了解肝癌的耐药成因，以及治疗人类肝细胞癌新靶点和新策略提供了重要线索。
首先，李锦军团队研究了缺氧微环境中对肝癌进展和耐药机制的影响。
在肿瘤内部，缺氧微环境很常见，这种环境不仅会促进肿瘤的增长、扩散和耐药性，还会影响到与细胞存活、增殖和耐药性相关的基因表达。
李锦军团队研究发现，缺氧会让身体里的HIF-1α转录因子增加，进而导致ANGPTL4蛋白分泌增多，而ANGPTL4蛋白会通过VCAM-1/Integrin β1途径让肝癌细胞更容易转移。他们还发现ANGPTL4蛋白在血液里的多少或可用来判断肝癌的病情进展和治疗效果。
其次，人们此前研究发现，CD133在人类肝细胞癌（HCC）中能够富集肿瘤干细胞亚群，但不是所有CD133+细胞都是真正的干细胞。李锦军团队研究证明了CD133和CD44的共表达能够更精确地限定肝癌干细胞的表型，特别是CD133+/CD44+双阳性细胞。这对更好地理解肝癌的发生发展过程和寻找治疗靶点具有重要意义。
CD133+/CD44+细胞可能代表真正的肝癌干/祖细胞亚群。这样的细胞表现出典型的干细胞特性，包括异常高的增殖潜能、自我更新和分化成非成瘤细胞的能力。
此外，BMP4蛋白在正常肝脏发育和肝脏干细胞分化过程中发挥关键作用，但其在肝癌中的作用尚不明确。李锦军团队研究发现，高浓度的外源性BMP4能够促进CD133+肝CSCs（肿瘤干细胞）分化，导致分化后的细胞失去自我更新能力、减弱化疗药物耐药性，并抑制体内成瘤能力。
李锦军用通俗的语言解释了肝癌的多重耐药性。他说，“肿瘤细胞‘非常聪明’，能够做到靶标改变或靶标丢失：通过改变自身结构或丢失特定标志物等方式来抵御药物的攻击。肿瘤细胞甚至可以改变标志物的结构，使药物失去对其的作用。肝癌细胞这种‘智能’，让治疗更困难。因此，治疗需要多管齐下，采用联合治疗或不同治疗方法来提高治疗效果”。
李锦军介绍，在当下治疗中也面临许多挑战，“其中一个问题是经济成本上升，这加重了治疗的经济负担；除此之外，对于一些患者来说，治疗可能导致一系列副作用，包括掉发、呕吐以及心脏等方面的问题。由于这些问题，许多患者可能会选择放弃化疗，而选择姑息治疗，也叫保守治疗。”
希望研究成果进入临床
肝癌耐药性相关的靶向治疗，可看作当下肝癌治疗的一个新方向，探索影响肝癌发生发展的分子机制，进而发现有效治疗肝癌的新策略、尽快应用于临床，将会使更多肝癌病人受益。
李锦军与团队成员的合影。
然而肝癌相关研究成果进入临床任重道远。
目前，在肝癌治疗领域，全世界发现了成百上千种用于诊断、治疗效果评估和预后的标志物，由于肝癌复杂性，只有极少数在临床实践中得以应用。
“具体来说，涉及肝癌肿瘤标志物的两个方面——特异性和敏感性。在诊断中，特异性和敏感性需要达到平衡。如果敏感性很高而特异性较低，可能导致误判；反之，如果特异性很高而敏感性不足，可能出现漏诊，这两个特性决定了研究进入临床是一个漫长的验证过程。”李锦军说。
“上世纪90年代，我在顾健人院士的邀请下，来到上海肿瘤研究所，从事肝癌研究。”李锦军研究员表示，这一选择就是埋头苦干20余年。
20多年来，李锦军和团队成员主要集中在改进肝癌的诊断和治疗的实验性研究。
他表示，希望让人们更好地了解肝癌，优化诊断方法，优化治疗方法，并让这些研究成果进入临床。“如果只是发表文章、申报专利没有应用到临床的可能性，那这个研究就是在‘浪费钱’。而如果能够解决重大的医学难题，研究人员也会非常有成就感”。
参考资料
1. What Is Liver Cancer?.NIH.
2. Liver cancer statistics.World Cancer Research Fund International.
3. 科研进展 | Cancer Research杂志发表李锦军和李红团队合作研究成果“肝细胞癌进展新机制”. 肿瘤系统医学全国重点实验室.
4. 祝贺！| 我所李锦军教授领衔的《肝癌进展和耐药机制的研究》项目荣获上海市自然科学奖二等奖.上海市肿瘤研究所.
5.李锦军介绍.上海市肿瘤研究所.
6.Understanding and targeting resistance mechanisms in cancer.NIH.
7.为什么中国肝癌发病率这么高？.中国抗癌协会.