刘小军 博士，主任医师，中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗委员会委员

甘肃省人民医院·放疗科二病区

在与直肠癌斗争的道路上，您可能已经了解到，常规化疗和放疗是主要的治疗手段。近年来，“免疫治疗”为许多癌症患者带来了新希望，但它最初只在少数“错配修复缺陷”（dMMR/MSI-H）的肠癌患者中效果显著。好消息是，科学界正不断发现新的“路标”，帮助更多患者从免疫治疗中获益。今天，我们为您介绍一个前沿的发现——POLE/POLD1基因“校对功能”缺失。

一、 什么是POLE/POLD1基因突变？

想象一下，我们细胞内的DNA在复制时，像一台高速复印机。POLE和POLD1基因就是这台复印机上至关重要的“校对员”，负责检查并纠正复制过程中出现的“错别字”。

当这两个基因的特定部位（外切酶结构域）发生关键的有害突变时，“校对员”就失职了。这会导致细胞在复制DNA时积累大量“错别字”，即基因突变。由此产生的癌细胞，其基因突变数量异常之高，被称为“超高突变”肿瘤。

二、 为什么这种突变对免疫治疗“敏感”？

这恰恰是这类肿瘤的“阿喀琉斯之踵”。正是由于基因“错别字”极多，癌细胞表面会产生大量异常的、能被免疫系统识别为“外来入侵者”的蛋白质（新抗原）。

这好比癌细胞在身上挂满了醒目的“错误旗标”。因此，患者的免疫系统（特别是T细胞）能够更容易地识别并攻击它们，肿瘤内部通常充满了“战斗状态”的免疫细胞。

然而，狡猾的癌细胞也会启动“刹车”系统（如PD-1/PD-L1通路），抑制免疫细胞的攻击。免疫 checkpoint 抑制剂（PD-1/PD-L1抗体） 的作用，正是松开这个“刹车”，让患者自身已经被激活的免疫大军重新焕发活力，精准清除癌细胞。

三、 这对患者意味着什么？——卓越的治疗潜力

尽管这类突变在直肠癌中比较罕见（约占1-2%），但它标志着一个可能对免疫治疗反应极好的亚群。全球多项临床研究显示：

• 疗效显著：携带这种特定突变的晚期肠癌患者，在接受免疫治疗后，肿瘤缩小（客观缓解率）的比例非常高，甚至可能优于另一类已知有效的dMMR/MSI-H患者。
• 生存获益：这类患者的疾病无进展生存期和总生存期都显示出显著的延长，为晚期患者带来了长期控制疾病、提高生活质量的希望。

重要提示：并非所有POLE/POLD1基因变化都有效。只有那些导致“校对功能”丧失的特定致病性突变，才与超高突变和免疫治疗敏感相关。这需要通过专业的基因检测（下一代测序）并结合生物信息学分析来精准判断。

四、 患者与家属可以做什么？

1. 了解基因检测：与您的主治医生探讨，对肿瘤组织进行全面的二代基因测序（NGS） 是否合适。这不仅能检测常见的KRAS、NRAS等基因，也应覆盖POLE/POLD1等与免疫治疗可能相关的基因。
2. 正确解读报告：如果检测报告提示存在“POLE”或“POLD1”突变，请务必请医生或遗传咨询师帮助解读：它是否位于关键的“外切酶结构域”？是否被标注为“致病性”或“可能致病性”变异？这直接关系到免疫治疗的选择。
3. 关注临床机会：目前，基于该突变的免疫治疗已被写入部分国内外临床指南。您可以咨询医生是否有适用的免疫治疗药物，或是否有相关的临床试验可以参加。针对这一群体的新药组合试验也正在积极开展中。

五、 展望未来

POLE/POLD1“校对功能”缺失的发现，是精准医疗的又一胜利。它意味着，即使不属于传统的dMMR/MSI-H亚型，部分直肠癌患者也可能从免疫治疗中获得突破性疗效。

科学研究正在努力使检测更精准，并探索将免疫治疗用于更早期阶段，或与其他疗法结合，以期让更多患者受益。

我们深知抗癌之路的艰辛，但医学的每一次进步，都在为生命点亮新的曙光。请与您的医疗团队保持紧密沟通，基于科学的证据，共同制定最适合您的个体化治疗方案。