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综述

免疫相关不良事件在广泛期小细胞肺癌免疫治疗中疗效预测价值研究进展

张翠翠, 陈鹏

（天津医科大学肿瘤医院）

摘要

小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）是一种神经内分泌肿瘤，具有较强的异质性和侵袭性。恶性程度极高，确诊时大多已出现远处转移，被诊断为广泛期小细胞肺癌（extensive stage SCLC，ES-SCLC）。目前免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）联合化疗为ES-SCLC标准一线治疗，但伴随的免疫相关不良事件（immune-related adverse events，irAEs）可能会影响患者生存质量及治疗效果。研究表明，irAEs的发生与治疗反应率和生存获益存在相关性，但具体机制尚不完全清楚。本文全面回顾了ICIs在ES-SCLC中的应用，探讨了irAEs与ES-SCLC临床疗效的关联、潜在的生物学机制、预测标志物以及管理策略。旨在为优化ES-SCLC的免疫疗法提供参考依据。

前言

肺癌（lung cancer，LC）是世界第二大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的主要原因[1]，其中小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）具有独特的神经内分泌特征，约占所有病例的10%～15%[2]。绝大多数患者在首诊时已发生远处转移，被诊断为广泛期SCLC（extensive stage-small cell lung cancer，ES-SCLC）。SCLC是一种高度侵袭性的肿瘤，尽管初始对化疗及放疗反应良好，但大部分患者会在短期内复发，其中位生存期（median overall survival time，mOS）为10个月，2年生存率低于15%[3]。近年来，首次证实免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs），如PD-1/PD-L1抑制剂联合含铂双药化疗可以延长ES-SCLC患者的生存期[4]，已被广泛批准用于ES-SCLC的治疗。

ICIs的出现为ES-SCLC治疗带来了新的希望。ICIs主要通过阻断免疫检查点分子的信号传导途径，解除对T细胞的抑制，恢复其抗肿瘤活性。然而，这种免疫系统的激活也可能导致针对正常组织的自身免疫反应，即免疫相关不良事件（immune-related adverse events，irAEs）。irAEs可累及多个器官系统，最常见的是皮肤、胃肠道、内分泌系统和肝脏。多项研究表明irAEs的发生可能与更好的治疗反应及生存获益相关，在多个癌种中均有相关报道[5-7]，提示irAEs可能作为免疫系统激活的生物标志物，用于预测治疗疗效，判断预后。本文旨在系统综述irAEs与ES-SCLC免疫治疗疗效的关系，探讨其潜在机制和临床意义，为个体化治疗决策提供依据。

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免疫治疗在ES-SCLC中的应用现状

IMpower133研究是首个证明免疫治疗在ES-SCLC的一线治疗中获益的Ⅲ期临床试验[8]。研究表明，在卡铂和依托泊苷基础上加用atezolizumab（抗PD-L1抗体）显著延长了mOS（12.3个月 vs. 10.3个月）和无进展生存期（progression-free survival，PFS）（5.2个月vs. 4.3个月）。基于此结果，atezolizumab联合化疗于2019年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于ES-SCLC的一线治疗。随后，CASPIAN研究进一步验证了免疫治疗的疗效。该研究比较了durvalumab（抗PD-L1抗体）联合铂类-依托泊苷与单纯化疗的疗效，结果显示，与单纯化疗相比，durvalumab联合化疗可以显著延长中位OS（13.0个月vs. 10.3个月），而且无论PD-L1、肿瘤突变负荷（tumor mutational burden，TMB）表达状态如何，患者均可从durvalumab联合化疗中获益[9]。此外，斯鲁利单抗（PFS：5.7个月 vs. 4.3个月；OS：15.4个月vs. 10.9个月）[10]、阿德贝利单抗（PFS：5.8个月vs. 5.6个月；OS：15.3个月vs. 12.8个月）[11]、替雷利珠单抗[12]等也已经获批联合化疗一线治疗ES-SCLC。免疫治疗除一线治疗外，在ES-SCLC维持治疗和二线治疗中也显示出一定潜力。CheckMate331比较了nivolumab与化疗在复发SCLC中的疗效，虽未达到主要终点，但亚组分析显示某些患者可能获益[13]。然而，并非所有ES-SCLC免疫治疗研究均取得了阳性结果。KEYNOTE-604研究显示，pembrolizumab联合化疗虽延长了PFS（4.5个月 vs. 4.3个月），但OS改善未达到预设的统计学差异（10.8个月vs. 9.7个月）[14]。另外一项大规模真实世界临床研究结果指出，相较于单纯化疗，无论是一线还是后线接受PD-L1联合化疗方案OS并无显著获益（一线：8.0个月vs. 8.3个月；后线：4.9个月vs. 5.6个月）[15]。这些结果提示，ES-SCLC对免疫治疗的反应具有异质性，需要更好的生物标志物来预测疗效。

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irAEs的潜在机制及影响因素

irAEs与抗肿瘤免疫共享多条关键通路（图1）：如促炎细胞因子（IFN-γ，IL-6，TNF-α等）的广泛激活，这些介质既可杀伤肿瘤也可损伤组织；效应T细胞（Teff）的克隆性扩增与功能增强是共同基础，而调节性T细胞（Treg）功能耗竭则打破了免疫耐受平衡等。因此ICIs可能重新激活正常组织中的T细胞和由自身抗原介导的细胞免疫，这可能导致irAEs[16]。还有由其他原因（包括病毒、细菌或自身免疫性）引起的预先存在的器官特异性炎症，也可以通过ICIs治疗激发。已有研究证实微生物组多样性和配置差异会影响irAEs的发展。合并用药也有可能影响irAEs的发生发展，Jing等[17]的研究结果证实了治疗期间使用抗生素的肺癌患者irAEs风险增加。此外，患者的个体化因素，如年龄、性别、身体质量指数、合并疾病及肿瘤类型也可能影响irAEs的发生发展[18]。

ES-SCLC有其独特的生物学背景：1）极高的TMB产生大量新抗原，大幅增加T细胞交叉反应攻击正常组织的风险；2）其神经内分泌特性表达自身抗原，易诱发神经系统irAEs；3）治疗初期的快速肿瘤裂解释放大量抗原，可触发剧烈细胞因子风暴；4）免疫微环境从深度抑制到剧烈解除的“开关式”转换，更易导致免疫应答失控。这些因素可能共同构成了ES-SCLC特有的“免疫过度激活”高风险背景。在预测irAEs方面，生物标志物也具有潜在价值。目前研究较多的生物标志物包括PD-L1表达、TMB等[19]。有研究指出PD-L1阳性表达的患者似乎更容易发生irAEs[20]。此外，TMB也可能与irAEs和疗效相关，高TMB通常意味着肿瘤具有更高的免疫原性，可能与更好的免疫治疗疗效及irAEs发生相关，但在ES-SCLC中的具体作用机制仍需进一步研究明确。

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ES-SCLC患者中irAEs的发生情况

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irAEs与疗效的临床关联

irAEs与临床疗效相关的证据越来越多。多项研究观察到发生irAEs的患者往往有更好的治疗反应和生存结局，这种现象在多种肿瘤类型中均有报道，如非小细胞肺癌、黑色素瘤等[27]。在一线接受化疗联合ICIs治疗的ES-SCLC中，与无irAEs的患者相比，有irAEs的患者的mPFS（10.8个月vs. 5.3个月，P< 0.001）和mOS（18.8个月vs. 7.6个月，P<0.001）显著延长。多变量分析结果表明，irAEs与OS改善相关（HR=0.64，P<0.001），并显示出PFS延长的趋势（P=0.028）[28]。另一项研究也得出类似的结果，irAEs患者的中位生存时间为22个月，无irAEs患者为9.3个月（HR=0.40，P=0.013）[22]。这些数据提示irAEs可能是免疫治疗有效的潜在预测标志物。然而，irAEs与疗效的关系并非简单的因果关系。而且不同器官系统的irAEs、不同严重程度的irAEs以及irAEs的治疗方式可能具有不同的预测价值。

4.1 不同类型irAEs与疗效的关系

Zhang等[29]的研究结果显示：在接受ICIs治疗的ES-SCLC中，与无irAEs的患者相比，发生irAEs患者的ORR（73.6% vs. 52.9%，P<0.001）和DCR（97.9% vs. 79.8%，P<0.001）更高，PFS（8.8个月vs. 4.5个月，P<0.001）延长，OS（23.2个月vs. 21.6个月，P<0.05）延长；甲状腺功能障碍、皮疹和肺炎是所有的irAEs谱中改善PFS的最有力指标。此外，与单脏器irAEs和无irAEs的患者相比，出现多脏器irAEs的患者表现出更长的PFS和OS，可能由于多系统的irAEs反应了由 ICIs诱导的全身性免疫反应更活跃。Quandt等[30]的研究结果也表明，在泛癌种中，预后较好的独立影响因素是皮肤及内分泌系统irAEs。Lin等[31]的研究结果显示发生免疫治疗相关肺炎（P=0.4）和肝炎（P=0.81）患者和未发生irAE患者的OS无显著性差异。究其原因可能因为甲状腺功能障碍、皮肤毒性多为轻度，经对症治疗一般不会导致停药，且较少系统性应用免疫抑制剂治疗；而某些严重irAEs（如肺炎、肝炎、心肌炎等）可能会导致治疗中断，需要更高剂量的免疫抑制剂治疗，从而抵消生存获益。

4.2 irAEs严重程度与疗效的关系

irAEs严重程度与疗效的关系仍有争议。一些研究发现仅低级别irAEs与疗效相关，而3～5级irAEs患者生存期更短[6]。而近期研究结果提示，在ES-SCLC中，无论irAEs的严重程度如何（≥3级vs. <3级），两组之间的生存无显著性差异[28]。在至少1个irAEs≥G2组和所有irAEs

4.3 irAEs发生时间与临床疗效的关系

目前发表的研究irAEs发病时间的数据较少，有研究表明早发irAEs与增强免疫治疗疗效之间存在有利联系[32]。这可能是由于早期irAE的发生反映了T细胞的功能。此外，在应用ICIs治疗后短时间内出现疾病进展的患者会导致治疗中断，更改其他抗肿瘤治疗方案，这部分患者因为治疗时间短而出现irAEs的几率小；晚发irAE通常只会在从治疗中获益时间较长的患者中观察到，这也影响了irAE发生时间与临床疗效关系的分析。

4.4 irAEs不同的治疗方式与疗效的关系

类固醇激素等免疫抑制剂是用于缓解irAEs的主要治疗药物，但免疫抑制剂类药物的应用是否会影响ICIs的抗肿瘤疗效尚存争议。有研究显示，在泛癌种中，基线服用类固醇激素的患者生存率显著低于未服用者[30]，但irAEs的发生与基线服用类固醇激素并无相关性。基线糖皮质激素使用是接受免疫检查点抑制剂治疗的非小细胞肺癌患者疾病进展和死亡率的显著独立风险因素[33]，在免疫检查点抑制剂治疗前停用糖皮质激素的患者，其反应率优于在免疫检查点抑制剂治疗期间继续使用糖皮质激素的患者。有研究结果显示应用类固醇激素治疗irAE与较差的生存并无相关性；但类固醇激素给药时间，以及延迟类固醇激素使用（ICIs治疗开始后≥2个月）与更长的生存结果相关[34]。这些研究结果表明短期合理使用糖皮质激素有助于不良反应的管理，可改善相关不良反应的预后，且不会明显降低免疫检查点抑制剂的治疗疗效。尽管类固醇可以调节与ICIs耐药性相关的T细胞通路，但一旦ICIs成功诱导，类固醇可能不会消除有效的抗肿瘤反应。因此，NCCN和CSCO检查点抑制剂相关毒性管理指南均不建议在应用ICIs的过程中使用糖皮质激素预防irAEs的发生。此外，剂量也可能起重要作用，高剂量糖皮质激素在与更差的预后相关[33]，并与外周血CX3CR1+CD8+T细胞减少相关。某些剂量的糖皮质激素在体外下调PD-L1通路，从而抑制T细胞耗竭并增加对ICIs的反应。因此在应用ICIs治疗过程中合理使用糖皮质激素至关重要。

TNF-α抑制剂（英夫利昔单抗等）作为临床应用最广泛的二线免疫抑制剂主要被推荐用于类固醇难治的结肠炎、肺炎、心肌炎、肾炎等。近期研究表明TNF-α抑制剂对ICIs疗效影响相对较小，并且在某些irAEs中TNF-α抑制剂具有快速消退症状、降低感染风险等多种优势[35]。但是TNF-α抑制剂与ES-SCLC免疫治疗疗效之间的相关性仍需要大量双盲对照前瞻性的系统研究证实。

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irAEs作为疗效预测标志物的价值

与PD-L1表达、TMB和微卫星不稳定性等传统生物标志物相比，irAEs具有动态、可观察和综合反映免疫状态的优点。然而，将irAEs作为预测标志物面临若干挑战：1）irAEs的预测价值可能受治疗线数、ICIs类型和肿瘤类型等的影响；2）缺乏标准化的irAEs定义和评估时间窗；3）前瞻性验证irAEs的预测价值的研究仍然有限。

为克服这些限制，建议细化irAEs的定义，统一评估的时间窗；此外应开发结合irAEs和其他参数的复合预测模型。如结合irAEs、基线中性粒细胞-淋巴细胞比率（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）和乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平、NLR及LDH在治疗过程中的变化趋势，建立预测模型等或许能够更好地区分免疫治疗获益人群。此外，基于血液的生物标志物（如循环免疫细胞亚群和细胞因子）也可能补充irAEs的预测价值。

未来方向包括：1）在前瞻性研究中验证irAEs的预测价值；2）明确不同irAEs类型的特异性和敏感性；3）开发整合临床和分子标志物的预测算法；4）探索irAEs相关生物标志物（如自身抗体）的预测作用。这些有助于实现ES-SCLC免疫治疗的精准化。

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结语与展望

免疫治疗显著改变了ES-SCLC的治疗格局，但irAEs的发生与疗效关系复杂。当前证据表明，irAEs特别是低至中度皮肤和内分泌毒性，可能与更好的治疗反应和生存获益相关。这种关联可能反映了共享的免疫激活机制，但具体生物学基础仍需阐明。总之，irAEs与ES-SCLC免疫治疗疗效之间的关系，提供了一个理解抗肿瘤免疫应答的独特视角。通过多学科合作和转化研究，这一领域进展将有助于优化ES-SCLC患者的治疗决策和临床结局。